摘要
囊性纤维化儿童早期的肺间隙指数(LCI)与青春期的LCI相关。学龄前LCI可能有助于确定哪些儿童可以加强治疗。https://bit.ly/2yKyMbM
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伦敦囊性纤维化合作(LCFC)前瞻性跟踪了自1999年以来在英格兰东南部出生的囊性纤维化婴儿(CF)临床诊断队列[1- - - - - -4].在过去的20年里,LCFC获得了肺功能和结构的综合指标,包括通气不均匀性指标(肺间隙指数(LCI))和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。到学龄前年龄,73%的队列患者LCI高于正常值,相比之下,有7%的患者在0.5秒内用力呼气量(FEV)异常0.5) [1].学龄前LCI升高的儿童在早期学龄时肺功能也较差[2].本研究的目的是调查LCI在儿童期的变化,以更好地理解学龄前LCI结果在多大程度上是青少年肺部疾病严重程度的指标。
廉署小组队列的详细资料已于先前发表[1,4,5].从2013年开始,对12-17岁的CF青少年及其同期对照组进行随访。在一天内进行人体测量、临床检查和肺功能测试,并对CF青少年进行HRCT。纳入标准包括测试时的临床稳定性(前2周内呼吸道症状或药物治疗无变化)。国民保健服务卫生研究局国家研究伦理处批准了伦理审批(参考文献13/LO/0322),并获得了书面知情同意。
使用SF质谱仪进行多次呼吸洗脱(MBW)6示踪气体[2,3.].除了学龄前儿童使用口罩和老年受试者使用口罩外,研究人员还使用了与之前研究访问相同的设备。进行了质量控制,以确保所有研究访问采用相同的设置和算法。根据已发表的参考方程,LCI的定义为≥1.96 z-scores [6].MBW后进行肺活量测定[7].1秒用力呼气量(FEV)1)是主要结果。FEV异常1使用2012年全球肺功能倡议(GLI)参考方程定义为≤- 1.96 z-scores(正常下限(LLN)) [8].为进行FEV的纵向分析,根据FEV计算学龄前儿童在t时刻的FEV z-scores0.75如果FEV1没有可用(zFEVt).人体测量z值是根据英国1990年的增长图表计算出来的[9].
在总肺容量下进行低剂量(100 kV)容积CT扫描,然后在预先确定的水平以非连续方式进行三次额外的呼气扫描。CT扫描采用Brody-II评分[10],不知道任何以前的结果或当前的临床情况,由给学龄扫描打分的放射科医生进行。以Brody-II CF-CT总评分作为主要结果,次要结果为支气管扩张、支气管周围增厚和气陷的次级评分。
利用来自LCFC的所有可用数据,使用随机截距和斜率的混合效应线性回归来确定儿童时期LCI的变化率。使用可交换的相关结构,并使用年龄和组之间的交互作用来确定健康组和CF组之间的变化率是否不同。线性回归被用来估计因素(确定先天的)与FEV相关1z得分在青春期。同样的分析在青春期使用LCI和CT作为结果。使用STATA(15.0版本)进行统计分析。
对43名学龄前CF测试者进行青春期追踪;4名受试者要么死亡,要么接受了肺移植。在死亡的患者中(1例肺移植后,1例紧急肺移植评估后,1例未知),报道的学龄前LCI值分别为11.4、8.0和7.3,对应的zFEVt−3.5、0.1和−1.0。在存活的肺移植受试者中,学前LCI为11.92,zFEV1−1.1。
在人体测量学上,这些分析中包括的CF组在学前阶段与同期对照组相似,而在青春期,对照组明显更高更重,尽管zBMI没有显著差异。37%(13/35, 8名未知)CF阳性铜绿假单胞菌在学前测试前的12个月内,同样,在青少年随访中,41%(17/41,2未知)。CF患者的zFEV显著降低1在青少年随访中与健康组相比(平均差异- 1.25 (95% CI - 1.86;−0.65),但只有30%的人有zFEV1值低于LLN。CF组的LCI比健康青少年高3个单位以上(平均差异3.22,95% CI 2.29;4.16)。总Brody-II CF-CT评分中位数为19分(四分位范围10-46);范围0-102(最高可能得分243)。
在CF组中,LCI随年龄增加(恶化)0.18个单位每年(95% CI 0.14;0.21;内部类相关0.67)。在对照组中,LCI随着年龄的增长有统计学意义上的小幅度增长,而在CF中则明显更快(图1).大多数CF受试者(88%)在青春期出现LCI异常;使用已公布的正常上限[6],学龄前LCI的敏感性为77% (95% CI 58.9;90.4),特异性66% (95% CI 9.43;99.2),阳性预测值96% (95% CI 79.6;99.9),阴性预测值22.2% (95% CI 2.81;60.0)(曲线下面积0.72 (95% CI 0.39;1.0))来预测青春期异常LCI。FEVt在学龄前也有类似的敏感性(80% (95% CI 44.4;97.5),但对青春期异常LCI的特异性较低(27%;95%可信区间11.6;47.8)。
人口统计学特征(性别、基因型、诊断时的年龄、学龄前就诊时的年龄)和青少年预后(zFEV)之间没有统计学意义的关联1LCI和CT评分),也没有统计学上显著的相关性铜绿假单胞菌在他们的学前访问之前。学龄前LCI与青少年LCI呈正相关(斜率0.97 (95% CI 0.50;1.44), n=34);青少年CT (6.22 (1.5;10.9), n=33),但不包括青少年zFEV1(−0.27(−0.54;0.001), n = 43)。相比之下,学龄前的FEV1与青少年的zFEV有关1(0.39 (0.02;0.76), n=38),但不包括青少年LCI(−0.73(−1.54;0.08), n=35)或CT(−0.89(−8.7;6.9), n = 34)。在学龄前LCI与青少年支气管扩张、支气管壁厚度和Brody-II CF-CT空气捕获亚评分之间观察到类似的结果。
我们的研究结果证实,在临床诊断的CF儿童中,学龄前LCI与青春期LCI相关。学龄前LCI值越高,青春期肺功能和结构越差。再加上发现在学龄前阶段LCI比肺活量测定更敏感,这些纵向数据证实,LCI是一种有用的工具,可以确定哪些幼儿可能从强化的临床干预中获益。
在该观察队列中,学龄前LCI升高是整个儿童和青少年肺部疾病恶化的一个指标。这与目前的CF患儿人群高度相关,尽管大多数患儿已经通过新生儿筛查(NBS)确诊。尽管最近的新生儿筛查,队列有较温和的表型,仍有个体在学前年龄LCI升高[11,我们的数据表明这对预后有重要意义。最近在NBS的学前研究也发现,这一时期是监测CF患儿早期肺部疾病的关键窗口期;LCI可检测到显著的肺功能恶化,并与肺恶化期间的急性恶化相关[12].此外,SHIP(学龄前儿童盐水高渗)研究表明,LCI对这个年龄组的治疗有反应[13].因此,使用LCI来识别儿童早期肺功能的恶化可能导致早期干预以改变肺部疾病的进程和长期结果。
这是第一个报告学龄前LCI与青春期胸部CT结构异常相关的研究。这与一项横断面研究一致,该研究报告了学龄期(7-16岁;平均9.8年)澳大利亚NBS队列的LCI和总疾病程度、支气管扩张和空气潴留的胸部CT [14].
本研究的一个主要优势是在患者临床稳定时进行前瞻性随访,在单个中心进行测量,并纳入使用相同设备和方案测量的同期健康对照组。尽管研究对象总体数量较少,但这是一个具有全面生理学结果的独特队列。在这项研究中,同一名放射科医生使用Brody-II CF-CT对学龄期和青少年的扫描进行评分,以方便结果的比较。现在有更新的CF评分系统[15,我们认为更改预先指定的分析计划是不合适的。研究访问之间的长时间间隔意味着在研究访问时只能捕获有限的临床数据,有可能丢失数据。此外,由于临床医生对肺功能结果并不知情,他们可能已经改变了治疗方法。健康青少年LCI的意外增加可能表明健康青少年LCI的自然增加[16或一种潜在的偏差,这种偏差可能增加了被确认为异常LCI的青少年的数量,但两者都不会影响关于LCI随时间的相对变化的结论。
在学前期间测量的LCI与青春期的LCI相关,并与青春期胸部CT异常相关。在临床上诊断为CF的儿童中,学龄前LCI升高是对青少年肺功能受损的一个不祥的警告,并进一步强调了在早期干预以改善预后的机会窗口。
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确认
我们感谢参与这项研究的青少年和家长,并感谢伦敦CF合作组织的成员为这项研究做出的贡献:Paul Aurora, Ian balfourlynn, Andrew Bush, Alistair Calder, Siobhán Carr, Richard Chavasse, Gwyneth Davies, Julie Duncan, Ah-Fong Hoo, Sooky Lum, Wanda Kozlowska, Cara Oliver, Catherine Owens, Caroline Pao, Ammani Prasad, John Price, Sarath Ranganathan, Emma Raywood, Gary Ruiz, Anu Shankar, Sanja Stanojevic, Janet Stocks, Ranjan Suri, Angie WadeColin Wallis, Hilary Wyatt和Per Gustafsson为MBW测量提供建议和支持。我们还要感谢Bobby Ruge, Lance Dennard, Jacqui Cowlard, Catherine Lambert, Kimi Worsdell和Caroline Benwell在临床数据收集方面的帮助。
脚注
作者贡献:P. Aurora, A. Bush, A. Wade, C.M. Owens和J. Stocks负责研究的概念和设计。患有CF的儿童被参与LCFC的儿科呼吸顾问招募,包括:P. Aurora、A. Bush、S.B. Carr和C. Pao。J.A. Duncan和E. Raywood测量了青春期的肺功能。S. Lum、J.A. Duncan、E. Raywood和G. Davies对学前、学龄和青春期随访之间的数据进行了整理。A. Calder提供成像技术建议,并进行CT评分。S. Stanojevic领导了统计分析,G. Davies和A. Wade也进行了分析。G. Davies和S. Stanojevic起草了手稿;所有剩下的作者在提交之前修改并批准了手稿的知识内容。
利益冲突:G. Davies报告来自Chiesi的讲座的个人费用,在提交的作品之外。
利益冲突:斯坦诺耶维奇没有什么可披露的。
利益冲突:E. Raywood没什么可透露的。
利益冲突:邓肯没有什么可透露的。
利益冲突:J. Stocks没有什么可披露的。
利益冲突:林美虹没什么可透露的。
利益冲突:第一,布什没有什么可披露的。
利益冲突:L. Viviani没什么可透露的。
利益冲突:答:韦德没有什么可披露的。
利益冲突:A.考尔德没什么可透露的。
利益冲突:欧文斯没有什么可透露的。
利益冲突:C. Goubau没有什么可透露的。
利益冲突:S.B. Carr报告了Chiesi制药的非金融支持和咨询委员会工作,Teva的演讲费用,旅行支持,演讲费用,Vertex的咨询委员会和指导委员会工作,Zambon的咨询委员会工作,Insmed的咨询费,提交的工作之外。
利益冲突:C.J.博斯利没什么可透露的。
利益冲突:鲍康如没有什么可披露的。
利益冲突:P. Aurora报告了CF信托基金(英国)在进行研究期间的拨款;Vertex制药的个人费用,在提交的作品之外。
支持声明:本研究由英国囊肿性纤维化信托基金支持,英国国家健康研究所(NIHR)生物医学研究中心在大奥蒙德街儿童NHS基金会信托和伦敦大学学院支持。它还得到了英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德国民保健制度基金会信托和伦敦帝国理工学院的英国国家卫生研究所呼吸疾病生物医学研究单位的支持。G. Davies是由伦敦大学学院的NIHR临床讲师资助的。A. Bush是美国国家卫生研究所名誉高级研究员。所表达的观点是作者的观点,不一定是国家医疗服务体系、国家卫生保健机构或卫生部的观点。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了8月2日,2019年。
- 接受2020年4月23日。
- 版权©2020人队
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