文摘
背景在肺动脉高血压动物模型(PAH),血管紧张素转换酶(ACE) 2和血管紧张素(Ang) -(1 - 7)已被证明有常,抗增殖、antifibrotic antihypertrophic属性。然而,ACE2-Ang的地位和作用在人类PAH(1 - 7)轴是不完全理解。
方法我们对85名患者的诊断多环芳烃的截然不同的目的。55健康献血者的年龄和性别配对担任控制。血样经肺动脉在PAH患者右心catheterisation。对两组外周血得到。和(1 - 7)和——毛细管电泳测定使用区域。醛固酮,和(1 - 9),AngA和ACE2使用ELISA测定,决心保持酶和ACE2活动。
结果的85名患者,47个特发性PAH, 25多环芳烃与先天性心脏病相关,13多环芳烃与胶原血管疾病有关。控制相比,患者多环芳烃浓度较高AngII(平均1.03,四分位范围0.72 - -1.88 pmol·毫升−1与0.19,0.10 - -0.37 pmol·毫升−1;p < 0.001)和醛固酮(88.7、58.7 -132 ng·dL−1与12.9,9.55 - -19.9 ng·dL−1;p < 0.001)。相反,PAH患者和(1 - 7)的浓度低于控制(0.69,0.474 - -0.91 pmol·毫升−1与4.07,2.82 - -6.73 pmol·毫升−1;p < 0.001),低浓度和(1 - 9)和AngA种族。同样,ACE2浓度高于对照组(8.7,5.35 - -13.2 ng·毫升−1与4.53,1.47 - -14.3 ng·毫升−1;p = 0.011),而ACE2活性显著降低(1.88、1.08 -2.81 nmol·毫升−1与5.97,3.1 - -17.8 nmol·毫升−1;p < 0.001)。没有发现显著差异在三个不同的病原学的形式的多环芳烃。
结论AngII-ACE2-Ang(1 - 7)轴似乎改变了人类PAH,我们认为这种不平衡,支持AngII,在严重肺动脉高压的发病机制中发挥作用。进一步的研究是必要的。
文摘
这项研究表明PAH患者不同的目的的改变ACE2-angiotensin mas轴(1 - 7)。分析血液样本还演示了抗体针对ACE2的存在https://bit.ly/3alEbnJ
介绍
肺动脉高压(PAH)包含一组疾病的特点是广泛的肺血管变化导致肺动脉压力升高,右心衰(RHF)和过早死亡1,2]。尽管其治疗的进步,RHF和低心输出量状态几乎是不可避免的结果自然历史的多环芳烃(3- - - - - -5]。它已经表明,交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)hyperactivated生存在PAH,可能产生负面影响4,5]。机械作用的交感超速和活跃老城发展的多环芳烃也被假定(6- - - - - -9]。
血管紧张素转换酶(ACE) 2将血管紧张素II (Ang)转换成盎(1 - 7),也许是为了抵消有害AngII[血管的影响10- - - - - -12]。这两个在体外研究年代和多环芳烃的动物模型表明,Ang(1 - 7)抗增殖,antifibrotic和antihypertrophic属性,除了常影响(13,14]。基于这些知识,最近试图积极修改ACE2-Ang(1 - 7)轴已经进行15),尽管这个系统不完整的知识在人类多环芳烃。在这里,我们试图进一步描述Ang II-ACE2-Ang(1 - 7)轴PAH患者提出,与健康对照组相比,PAH患者会有更高水平的AngII, ACE2表达降低,因此降低和(1 - 7)。此外,我们探讨了血清浓度的其他小说保护血管紧张素,如盎(1 - 9)和AngA-alamandine在这个人口。
材料和方法
研究人群
我们研究了85例不同目的的多环芳烃(中位数、四分位范围(差)年龄34岁25.5 - -48.0年;85%女性)招募和紧随其后的是肺动脉高压诊所的心脏病研究所心肺部门。PAH的诊断成立,按照当前的PAH的诊断和治疗指南(1]。所有的病人进行全面的诊断检查包括对心脏catheterisation (RHC)。PAH的诊断建立了排除继发性肺动脉高压和示范的平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg静止,肺毛细血管楔压(PCWP)≤15毫米汞柱和肺血管阻力> 3木单位RHC [1]。55精心挑选健康献血者,免于心血管疾病,从我们的机构输血生物,对年龄和性别配对,被用作控制。在诊断RHC PAH患者血液样本获得的肺动脉和外围(肘的或腔静脉)脉酶、肽测量。只用于控制外周血。血液样本被立即处理。调查和伊格纳西奥·查韦斯国家心脏研究所的伦理委员会(墨西哥城,墨西哥)批准了这项研究,并且每个参与者(病人和控制)知情同意。方法测量AngII和和(1 - 7)16)和(1 - 9),血管紧张素水平,以及ACE2浓度和ACE2活动中描述补充材料。
统计分析
我们比较Angⅱ、醛固酮和(1 - 7),ACE2的水平,ACE2活动,和PAH患者之间(1 - 9)和AngA浓度测量和控制。此外,对于病人,我们比较基线人口统计学特征、实验室、超声心动图、血流动力学、酶和肽的发现在三个aetiologic PAH的子组。最后,我们比较酶测量肺和周围静脉内样本之间的每一个病人。
所有数据被Shapiro-Wilks测试证实为正态分布。所有分类数据被概括为频率和百分比。连续变量被报告为中位数和第25和第75百分位数(差)。统计组之间的差异进行评估,使用卡方或确切概率法的分类变量。对于连续变量,我们利用克鲁斯卡尔-沃利斯或Mann-Whitney U-tests,是适当的。我们完成了克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的非参数成对事后测试Bonferroni调整评估组织的差异。的Wilcoxon符号秩测试是用来比较配对样本。一个假定值< 0.05被认为是显著的。使用IBM SPSS数据分析统计数据窗口(版本23.0;IBM公司,美国纽约阿蒙克)。
结果
临床、实验室、超声心动图和血液动力学的特点,总结了85年研究了PAH患者表1。所有的病人有严重的多环芳烃,就是明证肺动脉平均56(43.5 -70)毫米汞柱。所有PAH患者正常PCWP,中值(差)心脏指数为2.76 (2.31 - -4.20)L·敏−1·米−2。37(43.5%)的85年世界卫生组织(世卫组织)患者功能类III和IV和6分钟步行试验的距离有一个基线(6随钻测量)316 (IQR 242 - 389)米。47名患者被诊断为特发性肺动脉高压(IPAH), 13个病人多环芳烃与胶原血管疾病(PAH-CTD)和25多环芳烃与先天性心脏病(PAH-CHD)。人口统计学和临床变量的差异多环芳烃所示的亚型表1。Haemodynamically,三组都是相似的,除了更高的右心房压力(RAP)和PCWP PAH-CHD病人,和肺动脉压力降低PAH-CTD组。基线RHC前,52例(61%)患者治疗与特定的PAH药物包括西地那非,内皮素受体拮抗剂(时代)和前列腺素类,要么作为单一疗法(n = 32)或联合治疗(n = 20)。29例仅接受西地那非,七接受西地那非+一个时代,六人接受西地那非加钙通道阻滞剂,五个是西地那非治疗+ treprostinil,三是钙通道阻滞剂(CCB),和两个患者接受西地那非+一个时代和一个建行。24例(28.2%)患者服用安体舒通,11(12.9%)接受了血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。所有这些药物都停止8到24 h RHC之前。
肽浓度和酶活性差异多环芳烃和控制
血清浓度AngII、醛固酮和(1 - 7)和(1 - 9),AngA种族和ACE 2水平,以及从边缘静脉血样ACE2活动可用69年PAH患者和对照组(55表2和图1)。控制相比,患者多环芳烃AngII和醛固酮浓度较高,但较低的浓度和(1 - 7)。因此,由此产生的AngII /盎(1 - 7)的比率明显高于PAH患者。此外,Ang(1 - 9)和AngA浓度较低的病人。出乎意料,ACE2 PAH患者血清浓度较高,而ACE2活动显著低于控制。为了解释ACE2的活动减少,我们寻找血清抗体针对ACE2使用的改性方法所描述的Takahashiet al。(17)(补充材料),我们证明了anti-ACE2抗体不仅发生在PAH患者的病因论的三个组,但抗体水平也高于健康对照组(表2)。
肽浓度和酶活性PAH子组之间的差别
血清(RHC期间经肺动脉)AngII, Ang(1 - 7)和(1 - 9),AngA种族和ACE2浓度以及ACE2活动十分地相似的三个不同的子组中多环芳烃(表3)。然而,anti-ACE2抗体的浓度高于PAH-CTD患者(p = 0.015)和anti-ACE2抗体相关负面ACE2活动只有在IPAH患者(图2)。
正如预期的那样,对于整个研究群PAH患者,积极AngII相关的浓度与醛固酮(r = 0.331;p = 0.002), ACE2浓度(r = 0.607;p < 0.001)和ACE2活动(r = 0.377;p < 0.001),消极的浓度和(1 - 7)(r =−0.389;p < 0.001)。正如所料,更高浓度的ACE2转化为类似高ACE2活动(r = 0.799;p < 0.001)。
的水平和(1 - 7)与醛固酮浓度负相关(r =−0.256;p = 0.020)。最后,Ang(1 - 9)积极与AngII浓度相关(r = 0.277;p = 0.011)和ACE2浓度(r = 0.227;p = 0.039)。AngA种族不与任何其他肽或酶的浓度。
修改的酶/肽通过肺的函数
transpulmonary梯度的酶和多肽,由肺动脉之间的浓度和系统性的差异(动脉)样品,可以确定在57的PAH患者。有小,但意义重大,酶的变化和肽通过肺。有一个增加从0.72(0.419 - -0.929)和(1 - 7)pmol·毫升−10.736 (0.427 - -0.963)pmol·毫升−1(p < 0.001);AngII减少从1.186 (0.691 - -1.909 pmol·毫升−1)到1.158 (0.690 - -1.928)pmol·毫升−1醛固酮(p = 0.013),减少从105.9 ng·dL (68.7 - -149.5)−199.7 (67.18 - -146.9)ng·dL−1(p = 0.020);ACE2浓度从8.43下降(5.09 - -13.36)ng·毫升−18.12 (5.00 - -13.08)ng·毫升−1(p < 0.001);和ACE2活动减少从1.79(1.05 - -2.48)毫米到1.76(1.02 - -2.42)毫米(p < 0.001)。感兴趣的,在23(40.3%)的患者中,醛固酮浓度增加后通过肺部循环(补充图E1)。
与血液动力学肽浓度和酶活性之间的相关性
我们发现一个微弱但醛固酮浓度之间显著正相关,肺血管阻力指数(r = 0.320;p = 0.013),以及一个与心脏指数负相关(r =−0.284;p = 0.010)。
此外,我们探讨了潜在的临床重要性AngII-ACE2-Ang(1 - 7)轴通过分析其行为根据病人的血流动力学状态基线,作为评估心脏指数(表4)。患者心脏指数2.0 - -2.5 L·分钟值−1·米−2ACE2活动的价值较低,倾向于患者的醛固酮值高于正常心脏指数。
酶/肽浓度的患者和没有ACE2抗体
评估ACE2抗体的存在的意义在PAH患者我们确定抗体的截止值的PAH患者使用中值下四分位数在这个人口导致0.076光密度的中值(OD)在490海里(曲线下的面积= 0.937;p < 0.001)。正如表5,PAH患者ACE2抗体> 0.076 OD在490海里有一个低ACE2活动和高醛固酮的浓度。没有其他的酶或肽浓度的差异被发现。
先前特定的影响多环芳烃或血管紧张素转换酶抑制剂治疗轴
52人(61%)的85名患者治疗期间不同时期(平均(范围)7(0.5 -60)个月)与特定的PAH药物与西地那非(无论是单独或结合一个内皮素受体拮抗剂或前列腺素类)。除了更高的说唱与先前的治疗组中(6.5 (4 - 10.2)与4(2 - 6)毫米汞柱;p = 0.016),我们没有发现任何其他临床血液动力学的或肽酶首次治疗的病人和集团之间的差异,接受药物治疗。然后我们集中在15首次治疗患者(七IPAH,五PAH-CHD和三PAH-CTD)在基线和评估差异ACE2-Ang(1 - 7)轴PAH-specific药物治疗的反应。这些患者服用西地那非单独或结合应用波生坦。结果总结补充表E1。尽管改善功能类和6随钻测量平均7个月的治疗后,我们并没有发现任何显著的变化或酶活性肽浓度测量周围静脉血液中。
此外,我们分析了肽/酶浓度在患者和没有药物影响老城系统,包括26患者服用安体舒通(n = 24)有或没有血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂或两者(n = 11),我们比较43 PAH患者没有服用这些药物,对照组55。所示补充表E2,除了盎(1 - 9),所有的差异酶/肽之间发现患者(有或没有anti-RAAS药物)和对照组,但不是在病人之间。然而,有盎(1 - 9)患者和没有老城药物之间的区别。可能有一些好处,这些药物在维护保护水平和PAH患者(1 - 9)。
肽浓度和酶活性之间的肺和外周血
我们没有发现差异之间的肽浓度和酶活性肺动脉血液和周边静脉血液样本,和它们的值是高度相关(补充表E3和图E2)。
讨论
在这个前瞻性观察性研究中,我们表明,随着年龄的增长,sex-paired健康对照组相比,患者多环芳烃AngII水平较高,但更重要的是,低水平的和(1 - 7)和(1 - 9)和AngA种族。此外,PAH患者ACE2的浓度增加,而健康对照组相比其酶活性降低。我们建议减少活动”在一定程度是由ACE2的自身抗体,而低ACE2活动可能解释较低和PAH患者(1 - 7)浓度。
我们推测,增加ACE2的循环水平可能反映了一个补偿机制改变肾素血管紧张素系统的平衡有利于ACE2-Ang (1 - 7) mas受体轴和促进anti-fibrotic抗炎和(1 - 7)的行为,以及减弱和II-AT1受体途径。
抗体针对ACE2在特发性肺动脉高压患者的血清可能因此解释ACE2的活动减少(图2)。Anti-ACE2抗体曾被描述在多环芳烃与结缔组织病(CTD) [17]。在供不同类型的自身抗体的存在不是一个意外,我们没有一个解释IPAH anti-ACE2抗体的出现。然而我们发现补充前面描述的自身抗体在IPAH [18),进一步支持假说的自身免疫病理学IPAH [19]。
由此产生的不平衡在支持盎II-aldosterone ACE2-Ang(1 - 7)可能是PAH病理学的一个重要因素。这一发现可能的潜在临床意义由PAH患者低于正常价值这一事实CI值较低的患者ACE2活动和醛固酮的值高于正常CI (表4)。
多环芳烃的老城
肾素-血管紧张素-醛固酮系统因素的重要性不同形式的肺动脉高压的病理生理学包括特发性多环芳烃已经建立(8,9]。人们已经发现,某些ACE多态性和血管紧张素ⅱ受体1 (AT1)与特发性肺动脉高压患者的疾病进展相关,这表明老城是涉及力学上20.]。高表达血管内皮的小患者肺动脉肺组织中的多环芳烃(也得到了证实21]。
德米一个et al。(8)报道,系统性和肺老城IPAH患者活动增加,这些变化与肺血管重塑;他们证明IPAH患者血浆肾素水平的增加,血管紧张素(安吉人),AngII与疾病进展和预后密切相关。他们也显示增加王牌活动孤立肺微血管内皮细胞,以及增强AngII安吉人刺激[后生产8]。AngII还导致增加肺动脉平滑肌细胞的增殖,介导通过增强AT1受体信号。最后,他们表明,抑制老城与洛沙坦可能疗效[8]。然而,尽管德曼和同事没有探索反调节ACE2-Ang(1 - 7)系统,他们的研究表明,老城确实激活IPAH患者,他们提供了一个理由这些患者的治疗策略,修改neuro-hormonal超速档(8,9,22]。
最近描述组件的老城也可能发挥作用在多环芳烃的病理学。ACE2,转换AngII盎(1 - 7)是一个老城的反调节轴的一部分可以影响血管收缩,细胞增殖、纤维化和炎症(11- - - - - -14]。在临床前研究中,ACE2基因转移阻止增加右心室(RV)收缩压和房车肥大的野百合碱大鼠模型和改进的房车肺动脉带模型中的函数(23- - - - - -25]。因此,肺ACE2的激活可能修改PAH的发病机制,并可能作为一种新的治疗目标在多环芳烃10,26,27]。
人类ACE2-Ang(1 - 7)轴与多环芳烃
以前调查的ACE2-Ang(1 - 7)轴在PAH患者是有限的。D人工智能et al。(28]报道水平的降低血清和PAH-CHD患者(1 - 7),他们的报告和之间存在显著的负相关(1 - 7)和肺动脉平均水平。我们在研究中无法证实这一结果。在这项研究中,D人工智能et al。(28)和(1 - 7)水平出现显著减少只有在冠心病患者严重的多环芳烃;作者没有测量AngII, ACE2的水平,或其他组件的轴。同样,在最近的一个概念验证,开放研究可溶性重组的影响人类(rh) ACE2, H人物et al。(15评估AngII /盎(1 - 7)比在11特发性PAH患者为了提供一个理由rhACE2治疗。他们表明,AngII / Ang PAH(1 - 7)比例增加,但作者没有评估老城系统的其他组件。
我们认为ACE2也是影响血管紧张素系统的其他组件,如盎(1 - 9)或AngA种族,除了盎(1 - 7),并测量这些缩氨酸的血液样本。和(1 - 9),另一个组件的平衡系统,由ACE2来自安吉人,或者可以通过血管形成和裂解(1 - 7)29日,30.]。而对肺动脉高压的影响,临床前研究(31日)已经证明和(1 - 9)减少房车收缩压和房车肥大和减毒内皮损伤和肺小动脉内侧肥大以及野百合碱引起的肺纤维化。和(1 - 9)抑制炎症细胞的浸润,减少促炎细胞因子和减毒apoptosis-related蛋白质的正常表达。所有这些肺血管疾病修饰的影响和(1 - 9)正在通过血管紧张素2型受体(at₂)表示。
的浓度和(1 - 9)在我们的PAH患者低于对照组(表2);这是符合低ACE2活动。如前所述,Ang(1 - 9)可由血管形成和裂解(1 - 7)29日- - - - - -31日),因此这里是不可能建立的低水平是否和(1 - 7)在我们的病人和低浓度的结果(1 - 9)。无论机制,我们的结果表明,以类似的方式ACE2 /盎(1 - 7)/ Mas受体,ACE2 /盎(1 - 9)/ at₂受体轴,另一个反调节的老城ACE / Angⅱ/血管紧张素1型受体(AT1),也是功能失调在PAH (图3)。
AngA种族的浓度是减少我们的PAH患者与正常对照组相比,(表2)。在多环芳烃的设置中的角色仍不确定。AngA种族可以引出直接vasoconstrictive和前导的行动通过AT1受体(32),也可以进一步代谢alamandine (ACE2的水解AngA),引发对立的效果通过Mas-related G蛋白耦合受体(MrgD)受体。Alamandine可以从盎(1 - 7)合成羧丙氨酸天冬氨酸的形式。因此,alamandine,这反调节的核心分子级联,可以来自AngA种族以及生成和(1 - 7)32]。随着这些肽,Ang(1 - 7)和alamandine,有相似的氨基酸序列和结构,其影响极有可能是相似的。各自的受体(Mas受体(Ang(1 - 7))和MrgD受体(alamandine))表达内皮细胞和他们可能扮演了一个重要的角色在血管生理学32]。
综上所述,我们的研究结果表明,患者的多环芳烃,几个组件的平衡轴老城(Ang(1 - 7)和(1 - 9)和AngA-alamandine)的影响,可能受损。描绘了我们的发现的示意图表示图3。减少ACE2活动保护中介级联可能是中央的重要性,支撑当前研究针对下游ACE2 / Ang (1 - 7) / Mas受体途径。有趣的是,ACE2-Ang的组件(1 - 7)轴,包括盎(1 - 9)和AngA非常相似的三个不同的子组中多环芳烃尽管临床和血液动力学的差异,发现这也可能被解释成一个可能共享内皮细胞病理学。也感兴趣的肽/酶活性值没有改变对多环芳烃在靶向治疗后的患者:我们最初假定药物治疗这些肽值正常化。的发现水平的增加和(1 - 9)的病人服用药物,修改老城(补充表E2)是有趣的和值得进一步调查。
影响治疗
治疗修改患者的神经激素的轴的严重的多环芳烃可能似乎和寻找额外的治疗这一灾难性的疾病是值得的。有证据表明修改传统的有益作用组件的老城8- - - - - -10,22]。最重要的是,现在有证据的潜在好处修改ACE2-Ang(1 - 7)轴与多环芳烃人类。H人物et al。(15rhACE2)发现一个输液,纯化静脉形成可溶性重组人类ACE2 (GSK2586881)耐受性良好,与改善肺血液动力学和氧化剂和炎症标志物水平降低压力。大型队列研究结果加强这种治疗方法的基本原理,证实在人类PAH ACE2-Ang(1 - 7)轴的确是异常表达。此外,我们的数据表明,增加的程度ACE2 ACE2不是功能时可能是无效的。一个有效的策略可能是保证ACE2功能,增加和(1 - 7)的水平,以确保正常运转的MAS受体。切除ACE2抗体,例如通过血浆置换,或者通过重组抗体中和ACE2抗体的作用,可以优化ACE2受体激动剂/活化剂的疗效。
我们研究的另一个重要发现是不成比例的确认增加醛固酮的PAH患者和高醛固酮水平与心脏指数负相关(补充图E3)。临床前和临床研究表明AngII和醛固酮调节细胞信号过程,增加细胞增殖,迁移和血管肥大以及心血管纤维化启动和中断修复过程33]。事实上,动物模型的多环芳烃已经证明的有利影响与螺内酯盐皮质激素受体拮抗或eplerenone [26,27]。在临床,增加螺内酯有针对性治疗ambrisentan白羊座研究[26,34)建议一些临床益处。这些药物的确切作用还有待研究的随机临床试验。
研究的局限性
首先,我们的研究没有验证组;因此,我们的结果必须在另一项研究证实了在不同的人口,更大的样本量。第二,尽管我们的分析并没有显示出显著差异没有PAH患者治疗,我们不能完全排除其他PAH-drug影响的结果,因为这不是一个前瞻性干预我们的研究设计。第三,我们患者处于相对较晚阶段疾病的诊断和病因学的一些团体(PAH-CTD)相对较小;因此,进一步的信息在早期疾病和病因学还有待阐明。最后,在三个不同的组的患者我们研究,炎症可能扮演重要角色。因此,炎症生物标记物在未来的研究应该评估/监控。
结论
特发性患者,连续油管和CHD-associated多环芳烃有显著异常AngII-ACE2-Ang(1 - 7)轴的特点是AngII和醛固酮水平升高。减少和(1 - 7)和(1 - 9)和AngA水平也许是解释为减少ACE2活动。虽然血清素水平升高,但其活动减少,可能至少部分由于ACE2的自身抗体。此外,我们发现高醛固酮的浓度。血醛固酮水平升高在左心衰竭患者已报告(35),它提出了,在肺动脉高压extra-adrenal肺血管内皮细胞产生醛固酮(33)这可能刺激血管平滑肌细胞生长以旁分泌的方式(36]。所示补充图E1通过后,醛固酮浓度增加肺的很大一部分病人,但不是在所有的病人。这些发现是内皮细胞表型变化的一个例证,这描述PAH患者的病肺循环(37]。
我们的结果不仅显示ACE2活动下降,但也说明AngII可能优先信号通过血管紧张素受体1和/或4,平衡转向血管收缩,细胞增殖,炎症和纤维化,从而造成,与醛固酮(33),多环芳烃的病理学。
在一个不同的和高度相关的设置,也感兴趣的ACE2是冠状病毒的细胞受体(38]。ACE2变量表达式,例如由于sex-associated多态性,可能会影响肺部炎症反应和可能发挥作用在肺血管疾病的发展,随着ACE2修改血管生成通过抑制血管内皮生长因子受体2信号[39]。
补充材料
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脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:构思或设计:j·桑多瓦尔,美索,g . Pastelin-Hernandez Gomez-Arroyo和N.F. Voelkel。采集、分析、解释数据:j .桑多瓦尔l . Del Valle-Mondragon美索,n . Zayas t . Pulido r . Teijeiro h . Gonzalez-Pacheco r . Olmedo-Ocampo c . Sisniega和Paez-Arenas。起草或修订工作:j·桑多瓦尔,j . Gomez-Arroyo N.F. Voelkel。
利益冲突:j·桑多瓦尔没有披露。
利益冲突:l . Del Valle-Mondragon没有披露。
利益冲突:美索没有披露。
利益冲突:n Zayas没有披露。
利益冲突:t Pulido赠款和个人费用咨询委员会工作报告和讲座从Actelion股价和拜耳,赠款从莉莉,套索制药和联合疗法,个人费用从辉瑞和Akros医药咨询委员会的工作,在提交工作。
利益冲突:r . Teijeiro报告赠款CONACYT (FOSISS项目2015-1-262511),在进行这项研究的。
利益冲突:h . Gonzalez-Pacheco没有披露。
利益冲突:r . Olmedo-Ocampo没有披露。
利益冲突:c . Sisniega没有披露。
利益冲突:a . Paez-Arenas没有披露。
利益冲突:g . Pastelin-Hernandez没有披露。
利益冲突:j . Gomez-Arroyo没有披露。
利益冲突:N.F. Voelkel没有披露。
支持声明:这项工作是由CONACYT (FOSISS项目2015-1-262511)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年11月8日。
- 接受2020年3月21日。
- 版权©2020人队