摘要
在OSA和代谢合并症患者中,磁共振成像测量的肝脏脂肪变性与男性性别和胰岛素抵抗有关,但与OSA严重程度和夜间缺氧无关http://bit.ly/2kqyi3O
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阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与肥胖相关的许多疾病中的两种。NAFLD是一种常见的疾病,其严重程度从肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化(NAFLD进展的最后一步)不等。大量的研究已经调查了OSA和NAFLD的频繁共存是否仅仅反映了它们与肥胖的联系,或者这两种疾病之间是否存在独立的病理生理联系(见[1]作全面检讨)。在动物模型中,模拟OSA的间歇性缺氧已被证明会导致胰岛素抵抗、肝脏脂质代谢关键步骤功能障碍、肝脏脂肪变性和纤维化[1].在临床环境中,慢性肝病负担的增加和使用肝活检的实际局限性导致了基于血清或影像学的无创检测的发展,从而能够可靠地检测和量化肝脏脂肪变性和纤维化[2].我们的研究小组最近报道,在患有代谢合并症的患者中,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停与肝脏硬度增加独立相关,这是一种经过验证的肝纤维化标记物[3.].在同一临床队列中,我们的目的是确定OSA严重程度是否也独立与肝脏脂肪变性相关,这是NAFLD的第一步。我们使用了磁共振成像(MRI),根据目前的欧洲指南,MRI被认为是无创评估肝脏脂肪变性的金标准[4].
如前所述[3.],该研究嵌套在nummevox队列中(Clinicaltrials.govNCT00997165),这是一项以临床为基础的队列研究,包括被转诊到昂热大学医院(法国昂热)的至少一项代谢综合征标准的患者。排除标准包括年龄<18岁或65岁,非NAFLD以外的慢性肝病原因,并发肝硬化和胰岛素治疗的糖尿病。基线评估包括人体测量数据、病史、药物使用和空腹血液检查,包括血糖、胰岛素、肝酶和总胆红素。所有患者均完成柏林问卷以评估OSA的临床可能性。
在2008年3月至2017年8月期间,205名患者随后根据阳性柏林问卷进行了夜间多导睡眠记录仪(PSG)调查,符合本研究的条件。隔夜psg (CID 102;Cidelec,昂热,法国)(MRI日期±1个月),并根据标准标准手动评分[5].患者使用2011年升级为HDxt的1.5T SIGNA HDx MRI (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)进行检查。如前所述[6],该方案系统地包括一个屏息多回波梯度回波序列,由交替的同相和对相回波组成,共10个回波。该序列使用体线圈执行,使用以下采集参数:矩阵240×192;视野470×376;切片厚度10mm;1激励;带宽488千赫。为了避免T1效应,使用了20°翻转角。MRI测量肝脏质子密度脂肪分数(PDFF-MRI)使用法国雷恩大学开发的MRQuantif免费软件(imagemed.univ-rennes1.fr / en / mrquantif / download.php)采用T2*修正的两点Dixon法。在MRI切片上,将三个感兴趣的区域放置在右叶大体积的肝脏右叶,避免大血管结构、胆管、肝脏病变或人工制品,并将一个感兴趣的区域放置在体外空气中进行噪声测量。肝脏脂肪变性的存在由PDFF-MRI值>5.6%来定义[4].
在205例符合条件的患者中,有38例因MRI不可用或禁忌症被排除在分析之外。因此,我们最终的样本量包括167例以男性(65%)为主、肥胖或超重(平均值±sd体重指数(BMI) 30.3±4.9 kg·m−2),经常出现代谢合并症(糖尿病14.5%;代谢综合征52%)。所有患者经PSG均确诊OSA, 94例(56.3%)为轻至中度,73例(44%)为重度。85例(51%)患者MRI诊断为肝脏脂肪变性。通过logistic回归分析评估OSA严重程度、夜间低氧血症指标和协变量与肝脏脂肪变性的相关性。单因素分析显示,严重OSA与肝脏脂肪变性风险显著增加相关(OR 1.88, 95% CI 1.01-3.51;p = 0.0473) (表1).在多因素分析中,肝脏脂肪变性与男性性别相关(OR 2.69, 95% CI 1.23-5.87;p=0.0128)和胰岛素抵抗的稳态模型评估(OR 2.06, 95% CI 1.26-3.37)sd;p=0.0039),但与OSA严重程度无关。睡眠期间肝脏脂肪变性与低氧血症之间无明显相关性,这可以从氧饱和度下降指数(ODI)和氧饱和度<90%的睡眠时间百分比(t90).为了避免选择任意切点时产生偏差,将OSA严重程度指数和PDFF-MRI值作为连续变量进行回归分析。在单因素分析中,PDFF-MRI与呼吸暂停-低通气指数(p=0.0085)、ODI (p=0.0062)和t90(p=0.0014),但在对混杂因素进行校正后,相关性不再显著。
据我们所知,这是第一个评估OSA严重程度与MRI测量的肝脏脂肪变性之间关系的研究。我们发现,在代谢合并症患者中,严重的OSA与肝脏脂肪变性的风险显著增加相关。然而,在对混杂因素进行校正后,相关性不再显著。
已经在动物模型中研究了OSA对肝脏脂肪堆积的潜在影响。间歇性缺氧是OSA的一个标志,瘦弱和肥胖小鼠的肝脏甘油三酯含量增加,导致轻度组织学肝脏脂肪变性[7,8].在临床队列中,关于OSA和肝脏脂肪变性之间的关系的报道结果不一致。在减肥手术中接受术中肝穿刺活检的以女性为主的病态肥胖患者中进行的几项研究发现,在调整混杂因素后,两者之间没有独立的关系[9,10].相反,通过腹部超声评估肝脏脂肪变性的临床研究表明,OSA可能调节早期NAFLD表型[11,12].在175名接受PSG和腹部超声检查的非肥胖个体中,Q我等.[11]通过多元回归分析发现,睡眠时最低氧饱和度独立预测NAFLD的发展。同样,在包括用超声诊断的瘦弱和超重NAFLD患者的人群中,间歇性缺氧的严重程度是肝酶升高的独立预测因素[13].然而,综合综述和meta分析表明,腹部超声在评价肝脏脂肪变性方面的整体表现明显低于MRI [14].最近基于临床的大型队列研究表明,通过结合危险因素和基于血液的生物标志物的临床预测规则评估,OSA严重程度与肝脏脂肪变性之间存在独立关联[15,16].然而,在解释这些发现时,必须考虑BMI被包括在这些预测得分的计算中这一事实作为潜在的限制。
本研究的一个主要优势是在相对较大的患者样本中使用了OSA诊断(PSG)和非侵入性肝脏脂肪变性测量(MRI)的金标准程序。总而言之,目前的结果和来自减肥手术队列的结果表明,OSA可能在肝脏脂肪变性的发展中发挥有限的作用[9,10].考虑到单独气道正压(PAP)治疗对肥胖OSA患者胰岛素抵抗的影响有限,包括减肥干预在内的联合治疗是一种有前途的管理OSA、代谢合并症和肝脏脂肪变性患者的策略[17].
相反,最近的临床数据表明,OSA及其缺氧相关后果可能会加重NAFLD的肝损伤,导致表型向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的转变。最近一项使用大型国家数据库的横断面研究表明,在控制代谢合并症后,OSA患者患NASH的可能性是非OSA患者的三倍[18].在NUMEVOX队列中,我们的小组最近报道了严重的OSA与肝脏僵硬程度的增加独立相关,这可能会导致严重肝脏疾病的更高风险和较差的预后[3.].进一步使用有效的非侵入性试验进行的大型前瞻性队列研究应评估OSA、肝脏脂肪变性、NASH和肝纤维化之间关系的性质。此外,需要设计良好的随机对照试验来评估PAP治疗(单独或联合生活方式干预)对NAFLD进展的影响[19].
总之,在代谢合并症患者中,MRI评估的肝脏脂肪变性与男性性别和胰岛素抵抗有关,但与OSA严重程度和夜间低氧血症无关。这项研究不支持OSA及其缺氧相关后果对肝脏脂肪堆积的独立贡献的假设。
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确认
METABOL集团:Département de Pneumologie, CHU,昂热,法国:Nicole Meslier, Pascaline Priou;服务'Hépato-gastroentérologie, CHU,法国昂热:Frédéric Oberti, Isabelle Fouchard-Hubert, Adrien Lannes, Sandra Girres;Département d’endocrinologie, Diabétologie, Nutrition, CHU,昂热,法国:Ingrid Allix;Département de Médecine du体育和探索血管功能,CHU,昂热,法国:Georges Leftheriotis;INSERM UMR 1063“SOPAM”,Univeristé d'Angers,昂热,法国:卡门·马丁内斯,Soazig Le Lay, Raffaella Soleti, Luisa Vergori;Département de la Recherche Clinique et Innovation, CHU,昂热,法国:Jean-Marie Chrétien;法国昂热生物资源中心:Odile Blanchet, Belaid Sekour;HIFIH实验室,EA3859, Université丹热,法国:Gilles Hunault。
脚注
利益冲突:W. Trzepizur没有什么可透露的。
利益冲突:J. Boursier没有什么可透露的。
利益冲突:A. Berréhare没有什么可披露的。
利益冲突:勒瓦伦特先生没有什么可透露的。
利益冲突:R. Andriantsitohaina没有什么可透露的。
利益冲突:P-H。Ducluzeau没有什么可透露的。
利益冲突:S. Dubois没有什么可透露的。
利益冲突:S. Henni没有什么可透露的。
利益冲突:p·亚伯拉罕没什么可透露的。
利益冲突:P. Calès没有什么可披露的。
利益冲突:C. Aubé没有什么可披露的。
利益冲突:A.派桑特没有什么可透露的。
利益冲突:F. Gagnadoux没有什么可透露的。
- 收到了2019年7月30日。
- 接受2019年9月11日
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