抽象
这事后探索性分析发现,在1450名参加III期临床试验的IPF患者中,经常使用的联合用药与疾病进展之间没有明确的联系,但几种联合用药可能需要进一步研究。http://bit.ly/2ZzyMXR
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特发性肺纤维化(IPF)经常有合并症的沉重负担[1]。抗纤维化治疗建议减缓IPF [进展2]。接受抗纤维化治疗的患者经常会收到伴随药物治疗合并症的管理[1,3-9]。以前事后对III期随机对照试验(rct)中登记的IPF患者中抗酸剂、他汀类药物、二甲双胍、抗凝剂和血管紧张素调节剂的分析产生了关于这些治疗对IPF结果影响的假设[3-9]。多种伴随药物对IPF患者的影响在很大程度上尚未被探索。本分析的目的是探讨在IPF患者中,常开的联合用药与疾病结局之间的关系。
谁在ASCEND(研究016接受安慰剂的患者;NCT01366209)和容量(研究004和006;NCT00287716和NCT00287729)和患者随机接受安慰剂或interferon-γ-1b激励(NCT00075998;目前的分析没有发现治疗效果)包括在内[10-12]。合格标准和数据收集之前已经描述[10-12]。基线用药的特点是药物/药物种类和病人接受药物/药物种类的数量。药物/药物类别是根据病人数目及过往分析及前期分析的结果而选择的[3-7]。结果是疾病进展的复合终点,定义为首次出现预测的强迫肺活量(FVC)下降≥10%、6分钟步行距离(6MWD)下降≥50米或52周内任何原因死亡。在ASCEND和以前的文章中都对这个复合终点进行了评估事后药物使用的分析在从上升和容量[汇总数据3-7,10]。基线药物的使用和研究成果采用Cox比例风险模型估计之间的关联;风险比(HR)进行了调整的年龄,性别,吸烟状况,基线生理功能(FVC%预解码值和所述肺碳的扩散能力一氧化碳%PRED),6MWD,加利福尼亚大学,呼吸问卷和合并症的圣地亚哥短促,其被选择用于使用分步法包括。在模型中,用药用两个独立的二元变量和两个二进制变量的两两组合为特征。缺少基线资料的患者被排除在多变量分析。
全分析人群包括1450例IPF患者。基线时,最常见的伴随用药是质子泵抑制剂(PPIs) (n=604, 41.7%)、抗血栓(包括抗聚集剂)(n=604, 41.7%)、他汀类药物(n=568, 39.2%)、气道阻塞性药物(n=497, 34.2%)和抗炎药物(n=423, 29.2%)。很少有患者单独接受这些药物治疗(没有至少一种伴随药物治疗)(PPIs n=54, 3.7%;抗血栓形成的n = 10 0.7%;他汀类药物n = 13, 0.9%;气道阻塞性药物治疗n=60, 4.1%;抗炎药物(n=33, 2.3%)。基线时,153名(10.6%)患者未接受任何药物治疗,754名(52.0%)患者接受一至三种药物治疗,543名(37.4%)患者接受四种或四种以上药物治疗。最常见的两种药物组合(伴有或不伴有其他药物)是抗血栓药物和他汀类药物(n=367, 25.3%), PPIs和抗血栓药物(n=298, 20.6%), PPIs和他汀类药物(n=273, 18.8%)。在基线,77种独特的药物组合在2例(10.6%)患者中各有报道,342种独特的药物组合在1例(23.6%)患者中各有报道。
基线时,最常报告的共病为高血压(757,52.2%)、肥胖(616,42.5%)、高胆固醇血症(556,38.3%)、心血管疾病(386,26.6%)、胃食管反流病(GORD)(325, 22.4%)和糖尿病(304,21.0%)。然而,很少有患者报告这些共病(没有至少一个额外的共病;高血压n = 79、5.5%;肥胖n = 92、6.3%;血胆甾醇过多n = 48岁的3.3%;CVD n = 15, 1.0%;32岁的GORD n = 2.2%;糖尿病n = 17日1.2%)。仅有202例(13.9%)患者报告无共病,2例(3.2%)患者报告有23种独特的共病组合,1例(8.1%)患者报告有118种独特的共病组合。
在双变量分析中,疾病进展的危险比(95% CI)为0.79 (0.62-1.01;p=0.059)对于血管紧张素转换酶抑制剂治疗,0.91 (0.76-1.08;p=0.272)他汀类药物1.00 (0.84-1.18;PPI为1.13 (0.94-1.34;p=0.192)对于气道阻塞性药物治疗,1.14 (0.78-1.65;p=0.505)对于二甲双胍,1.07 (0.87-1.31;p=0.527)糖尿病患者1.09 (0.87-1.36;p=0.458)为血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)和1.14 (0.76-1.72;抗凝血剂p = 0.534)。
多变量分析探索了伴随药物的成对组合及其与疾病进展的总体人口的关联之间的潜在相互作用(图1)。78两两组合的药物/毒品类分析,五个建议减少或增加潜在的疾病进展风险根据风险率的交互项模型:二甲双胍和阻塞性呼吸道药物(HR 0.30, 95% CI 0.14 - -0.63),抗炎和阻塞性呼吸道药物(1.63,1.09 - -2.42),arb和糖尿病药物(1.71,1.04 - -2.80),糖尿病和甲状腺药物(1.84,1.01 - -3.35)和PPI和二甲双胍(2.25,1.06 - -4.80)。最频繁的报道没有成对组合,包括他汀类药物和抗血栓形成的(25.3%的患者),质子泵抑制剂和抗血栓形成的(20.6%),他汀类药物和质子泵抑制剂(18.8%)、质子泵抑制剂和阻塞性呼吸道药物(16.4%)、阻塞性呼吸道药物和抗血栓形成的(15.4%)和β-blockers和抗血栓形成的(15.4%),与IPF结果的差异有关。
在62(40.5%)患者中观察到疾病进展接收没有药物治疗,266(35.3%)患者接受一至三个药物和205(37.8%)患者接受四个或更多的药物。疾病进展的调整风险比(95%CI)为0.908;在接收一至三个病人(0.680-1.213 p值= 0.51)与无药物治疗和1.063 (0.779-1.450;p=0.70)与没有药物。当对患者进行药物种类分析(0、1-2、3-4、5-6、7-8和9-10)时,未观察到主要结果的显著差异。
在从患者的大型登记与IPF没有数据的,这些事后对IPF患者的III期随机对照试验数据的分析强调了伴随用药和IPF人群中普遍存在的共病的异质性。然而,这些分析没有发现伴随用药的数量与IPF进展之间的联系。在这些数据中,药物成对组合之间的相互作用与广泛的HRs相关(HR范围,0.22-2.25),提示对IPF患者疾病进展的潜在影响,但其解释有限。
GORD、CVD、高血压和糖尿病常被报道为可能影响IPF人群疾病负担的共病[1,13-15]。在这项分析中,使用治疗这些共病的药物与疾病进展风险的增加并没有明确的联系,无论这些药物是单独评估还是两两结合。该观察的例外是PPI和二甲双胍、糖尿病和甲状腺药物、ARBs和糖尿病药物以及阻塞性气道和抗炎药物的两两组合(HR范围1.63-2.25)。研究结果与先前的分析大多是一致的,没有发现之间的联系与抗酸药治疗,他汀类药物,二甲双胍,抗凝血剂或血管紧张素调节器和疾病进展,尽管死亡风险升高患者中观察到的抗凝血剂或arb和减少死亡风险是与他汀类药物治疗的患者中观察到3-7]。
重要的是,我们强调的是,这些研究结果的解释是由有限事后分析的性质。此外,药物的使用只在基线评估,因此一些患者可能在疾病进展的时间已经误判。药物剂量和使用的持续时间未评估。有些分析可能是动力不足,检测差异,药物的多种组合报告中的少数患者。测试比较和假设的数目增加假阳性的可能性。此外,这些研究结果可能并不适用于IPF患者真实世界的人口,谁往往有合并症的更大的负担和较差的整体健康。
目前,还缺乏对安全性和在IPF人群中常见的药物组合的影响的证据。此外,常见的药物的组合是否影响IPF在接受抗纤维化治疗的患者的进展仍然是一个未解决的问题。这些问题应继续在未来的注册研究和随机对照试验进行检查。
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脚注
这是一个事后以下试验数据分析:NCT01366209,NCT00287716,NCT00287729和NCT00075998。合格的研究人员可以通过临床研究数据请求平台请求访问个别病人级数据(www.clinicalstudydatarequest.com)。罗氏的标准,符合条件的研究进一步详情,可浏览这里(https://clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Roche.aspx)。有关罗氏的临床信息共享以及如何对相关的临床研究文献请求访问全球政策的进一步详情,请参阅这里(www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm)。
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利益冲突:M. Kreuter研究进行期间报告赠款和个人的费用由勃林格殷格翰公司,加拉帕哥斯和罗氏。
利益冲突:D.J.莱德勒在研究进行期间报告从纤维蛋白原,加拉帕戈斯,罗氏,全球血治疗,赛诺菲Genzyme公司和Veracyte,个人费用。
利益冲突:五COTTIN研究进行期间报告从勃林格殷格翰公司和罗氏公司,从Actelion公司,拜耳公司,Celgene公司,加拉帕哥斯,Gilead公司,葛兰素史克,默沙东,诺华,Promedior和赛诺菲个人费用,补助和个人费用。
利益冲突:N. Kahn报道了在进行研究期间,来自勃林格殷格翰和罗氏的资助和个人费用。
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C. Vancheri报告赠款和个人的费用由勃林格殷格翰公司和罗氏公司,并从基耶西FARMACEUTICI,个人收费的研究进行期间:利益冲突。
利益冲突:D. Weycker就职于政策分析公司(PAI)。
利益冲突:M.阿特伍德是政策分析公司(PAI)的雇员。
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利益冲突:C.J.瑞尔森报告了在进行研究期间来自勃林格殷格翰和罗氏的资助和个人费用。
- 收到了2019年6月17日。
- 公认2019年8月27日。
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