摘要
流感等病毒对哮喘加重的影响不是哮喘患者1型或2型免疫反应过度的结果。http://bit.ly/2maJHVV
1860年,亨利·海德·索尔特指出了病毒感染与急性哮喘之间的重要联系。他知道病毒会导致病情严重恶化:“胸部感冒(支气管炎)导致的哮喘是最痛苦和痛苦的一种;不像直接寒冷产生的,它通常会持续好几天。”他还意识到病毒感染会加重气道炎症和支气管高反应性:“我毫不怀疑,在普通急性支气管炎的呼吸困难…不仅是由于粘膜从炎症和肿胀的管子的口径缩小,但主动收缩从炎症的刺激和兴奋的情感产生”(1].20世纪80年代,人们逐渐认识到气道炎症在哮喘中的重要性,但需要分子诊断来证明病毒感染是急性哮喘的主要诱因[2].对儿童和成人来说,病毒感染一直被证明是急性严重哮喘最普遍的触发因素[3.].这种易感性在2009年的流感大流行期间得到了证实,哮喘反复被证明是住院治疗最普遍的风险因素之一[4,5].然而,哮喘患者易受病毒感染影响的原因仍然难以捉摸,我们的理解被一些悖论所混淆。
哮喘作为抗病毒免疫功能受损的一个原因是一个明显的起点。2005年,首次证明哮喘气道上皮细胞对鼻病毒感染有应答,先天干扰素-β应答受损[6];尽管在接下来的10年里,这一发现并不总是被重复,但研究的平衡表明,这种反应受损在哮喘控制差的人身上更常见,而且只是早期先天反应受损的一个特征[7].而细胞因子如转化生长因子-β [8]和白细胞介素-13 [9],在哮喘炎症期间释放,显示削弱这些对病毒的固有上皮型和III型干扰素反应,在体外.过敏性炎症也与先天抗病毒反应受损有关,浆细胞样树突状细胞上的高亲和力IgE受体(FcεRI)交联,与应对流感时TLR-7表达减少和干扰素-α释放相关[10].这些发现得到了临床观察的支持,即哮喘控制不良会增加病情恶化的风险,但也正是在这里出现了一些矛盾。首先,动物模型中嗜酸性/ 2型气道炎症的存在使它们对流感更具抵抗力[11,12].第二,在人们中,对哮喘炎症的控制涉及使用吸入的皮质类固醇,而急性哮喘通过高剂量全身性皮质类固醇成功处理,其中两者损害抗病毒反应。在哮喘中,这不是这种情况,其中使用全身皮质类固醇是保护性的[13].而那些因流感住院而无哮喘的人则相反[14].
2009年的流感大流行提供了一个独特的机会,与季节性流感不同,“新”病毒并不针对年龄极端的人群,其影响对其他不太受重视的风险人群影响最大;患有哮喘、肥胖及怀孕的人士[5].论文作者:J哈等.[15]描述了H1N1pdm09对133名在此期间入院英国医院的成年人的影响。哮喘是最普遍的疾病,在30%,大多数是女性。哮喘患者病情较轻,插管次数较少,住院时间较短。可以推断,以前的哮喘控制欠佳,只有16/40的哮喘患者使用常规吸入皮质类固醇。研究人员独特地研究了这一自然发生事件的发病机制,观察出现24小时内、48小时和4周后的免疫反应,通过鼻吸收和外周血RNA谱测量介质。所有患者均表现为1型免疫应答增高。在前24小时,哮喘患者的一般免疫反应降低,血清IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、cxcl - 8,9、IL-10、IL-17和CCL-2降低。有趣的是,他们发现血清干扰素-α2a水平升高,表明1型全身抗病毒干扰素反应更强,表明哮喘患者可以明显触发干扰素反应,至少在对感染的免疫反应被系统激活后。在病毒滴度方面没有发现差异。重要的是,那些哮喘没有展示提高2型免疫签名,虽然外周血嗜酸性粒细胞和异位的状态没有记录,没有差别在血清总IgE, periosten,血液嗜酸性粒细胞的基因,或鼻IL-13, 4或5,不管吸入或系统性皮质类固醇使用。
这些数据告诉我们什么?与系统性流感感染的严重程度相反,哮喘患者更有可能因为呼吸道症状而更早出现症状,这得到了他们更好的临床结果的支持。在所有病例中,自然的严重流感感染导致强烈的,主要是1型免疫反应,没有证据表明哮喘患者的2型免疫反应增强,至少是急性增强。哮喘中普遍免疫反应的降低可能是全身使用皮质类固醇的影响,但同样也可能反映了较不严重的全身疾病。如前所述,过度的全身免疫反应与没有哮喘的患者预后更差有关[16].然而,缺失的对照人群是那些原本“健康”的普通大众,那些哮喘患者无疑认为自己属于这些人群,他们感染了流感,但不需要住院治疗。哮喘患者所经历的易感性似乎与他们的慢性气道疾病有关,而不是他们没有建立有效的全身抗病毒免疫反应。
这一观点得到了最近一个慢性室内尘螨哮喘和流感感染模型的支持。UBIOPRED财团证明既不增加1型或2型反应在哮喘、而是一个早期增强先天免疫反应与高度释放14 h IL-33感染后,KC, TNF -α,CXCL-10, IL-12p40顺向粘液分泌过多和气道反应性,不是由吸入型皮质类固醇激素减毒的,而是通过全身皮质激素和IL-5单克隆抗体[17].该模型无法检测早期干扰素反应的差异,但可能缺乏精确度到最早的天生气道反应。他们确实看到病毒复制的早期增加,表明初始抗病毒反应,如果没有损害,至少延迟,以夸大后的系统干扰素-γ响应。来自全身皮质类固醇和抗IL-5的保护与通过增强的Amphegegulin所示的气道修复增加有关[17].这些结果表明,问题在于气道上皮细胞和驻留免疫细胞的反应失调。
J哈等.[15]支持这样一种观点,即流感等病毒对哮喘加重的影响不是夸大的1型或2型哮喘免疫反应的结果,这与Salter的观点一致,即它是“炎症引起的崇高情感这导致了对流感等病毒的易感性。为了防止哮喘的急性恶化,我们需要恢复或恢复哮喘患者气道内固有免疫反应的平衡。
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脚注
利益冲突:P.A.B. Wark报告了国家卫生和医学研究委员会的拨款,并在提交的工作之外参与了Synairgen的临床试验;并发布了“哮喘雾化干扰素应用”专利。
- 收到了2019年9月5日。
- 接受2019年9月5日。
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