摘要
来自大冢同情使用项目的最新数据显示,在治疗选择有限的耐多药结核病病例中,德拉曼和bedquiline联合使用方案似乎有效http://ow.ly/zdE330mlkLN
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耐多药结核病(TB)患者,特别是广泛耐药前(pre-XDR)和广泛耐药(XDR)结核病患者,以及标准二线治疗失败的患者,很难治疗,长期预后差[1].为了解决这一未被满足的医疗需求,人们对联合使用delamanid和bedaquiline有着浓厚的兴趣,这是过去40年里唯一两种批准用于治疗肺部耐多药结核病的抗结核药物,因为它们的新作用机制可能为对现有抗结核药物产生耐药性或不耐受性的患者提供治疗选择[2,3.].尽管bedaquiline和delamanid分别在2012年和2014年获得了监管部门的初步批准,但这两种药物的联合使用仍然有限,部分原因是由于这种联合疗法的安全性和有效性存在不确定性。因此,迫切需要规划数据,以便更好地理解在耐多药结核病患者中同时使用这两种药物的“现实世界”使用情况。
作为全球访问计划的一部分,大冢制药有限公司,有限公司,配合《欧洲呼吸协会(人)/世界卫生组织(世卫组织)结核病Consilium和无国界医生组织/健康伙伴(MSF-PIH),建立了其第一个同情使188bet官网地址用(铜)计划在2014年提供delamanid,不惜代价,治疗选择有限的病人[4].2016年,该项目进行了修改,允许在特定条件下联合使用delamanid和bedaquiline。我们在此介绍了参与该项目的患者接受德拉曼和贝达奎林与其他抗结核药物治疗耐多药结核病的早期安全性和有效性结果。
有关大冢的申请已提交急诊室/世界卫生组织结核病协会或MSF-PIH进行覆核,然后如上文所述,由大冢大冢委员会最后覆核及批准[4].接受delamanid + bedaquiline联合治疗的患者需满足以下纳入标准:患者(或未成年人的父母或法定监护人)签署知情同意书;治疗选择有限的耐多药结核病;无法参加delamanid临床试验;年龄≥6岁,体重>20 kg;能够在具有耐多药结核管理经验的中心接受符合世卫组织指南的背景疗法治疗;并同意在联合治疗的最初4个月住院治疗。排除标准为:既往接触过层状胺;白蛋白< 2.8 g·dL−1;电解质失衡;基线QT间期(QTc)经Fridericia's method校正后的心率>450 ms;根据最近的药敏试验(DST)结果和/或治疗史,少于两种活性药物或可能是活性药物(不包括delamanid)被纳入拟议背景方案;同时使用强细胞色素P450 3A4抑制剂或开发中的其他抗结核药物;对德拉曼过敏。
接受CU治疗的患者接受delamanid 100 mg,每日2次(体重<35 kg的患者接受delamanid 50 mg,每日2次),持续24周,并结合根据世卫组织指南和当地指南设计的背景方案。其他药物,包括贝达奎林,则根据治疗医生的剂量和持续时间来决定。患者管理,包括方案的长度和改变,以及随访的频率和时间,由治疗医师制定(在共同给药期间,所有接受德拉曼联合贝达奎林的患者建议每周进行心电图检查)。在治疗开始前对治疗医师进行药物警戒(PV)培训,并在整个delamanid治疗期间收集安全性数据。培养阴性状态被定义为在开始德拉曼后24周内有一个或多个阴性培养,而在此期间内没有随后的阳性培养。
所有病例的基线数据(如。前瞻性收集人口统计学信息、基线培养状况、DST结果、疾病类型、有无蛀牙、耐药类别、既往治疗史和共病)通过一份标准化的患者访问表格(由治疗医师完成),并由大冢大学团队记录到Excel电子表格(微软,雷德蒙德,华盛顿州,美国)以供进一步分析。前瞻性捕获所有不良事件,并在治疗过程中报告给大冢PV团队,评估其严重性、严重性和相关性(即。与delamanid因果关系)。此外,大冢在开始delamanid治疗后收集了24周期间的培养信息、基线给药方案的确认、delamanid的使用(包括暂时中断、永久停止治疗和完成一个疗程)。对2018年2月之前开始使用delamanid(联合bedaquiline)治疗的所有患者进行描述性统计。分类数据以计数和比例报告,连续数据以平均值和/或中位数和范围报告。
从2014年2月至2018年2月,共收到238份来自CU的delamanid申请,其中199份获得批准,5份正在审核中,11份不符合纳入标准,23份在审核前被申请人撤回。在被批准的199例患者中,28例在delamanid开始前被请求者撤回,2例等待delamanid发货,169例患者开始接受delamanid治疗,其中84例患者开始接受含bedaquilin背景方案≥1天的delamanid治疗。84名患者,58 delamanid治疗24周,完成12还在治疗,一个永久停止治疗(病人与医务人员非合作),10去世前完成delamanid(39天的中值(范围3 - 113天)后delamanid起始)和三个未知的完成状态。在84例同时使用德拉曼和贝达奎林的患者中,19.0%(16 / 84)在开始使用德拉曼之前就开始使用贝达奎林(中位数为110天(25-331天)),79.8%(67 / 84)在开始使用时两种药物的naïve。1.2%(84%中有一人)在服用这两种药物之前有未知的治疗史。
本文提供了84例在贝达奎林背景方案下开始使用德拉曼尼治疗的患者的人口学和临床特征表1.平均年龄37岁,体重55公斤。18岁以下者占7.1%(6 / 84),男性占67.0%(56 / 84)。90.5%的患者(76 84)来自撒哈拉以南非洲,3.6%(84)的6.0%来自亚洲和美洲(5 84)。96.4%(81 84)有肺病,仅2.4%(2 84)肺外疾病+肺病(中枢神经系统,淋巴结和肺部疾病;1.2%(84分之一)仅患有肺外疾病(孤立的淋巴结疾病)。88.1%(74 / 84)患者转诊时培养阳性。在参与CU项目的6名儿童中,均接受了delamanid和bedaquiline治疗,5名儿童患有肺结核,1名儿童同时患有肺和肺外累及(淋巴结炎和大脑疾病)。他们入学时的年龄分别是8岁、11岁、12岁、13岁、14岁和14岁。
88.1%(84名患者中有74名)的患者接受过结核病治疗(均使用一线和二线药物),而只有11.3%(84名患者中有10名)的患者在最初的、当前的结核病治疗过程中添加了delamanid。在基线耐药状况方面,73.8%(84人中的62人)患有广泛耐药结核,21.4%(84人中的18人)患有广泛耐药结核前(即。对氟喹诺酮类药物或二线注射药物有额外耐药性的耐多药结核病),4.8%(84人中有4人患有耐多药结核病。
54.8%(84例中有46例)的患者同时感染了艾滋病毒,46例中有34例(73.9%)的患者可获得CD4+基线时t细胞计数,平均值为每毫米320个细胞3.(范围62-839细胞每毫米3.).此外,46人中有44人(95.7%)在接受抗逆转录病毒(ARV)治疗,46人中有1人(2.2%)没有接受抗逆转录病毒治疗,46人中有1人(2.2%)的抗逆转录病毒治疗状态未知。
在基线时至少有2例或2例以上的患者报告的其他并发症中,84例中有6例(7.1%)患有糖尿病,84例中有4例(4.8%)患有听力障碍,84例中有3例(3.6%)患有肾功能障碍,84例中有3例(3.6%)患有视力障碍,84人中有3人(3.6%)有药物滥用,84人中有3人(3.6%)有高血压。
大多数患者在6个月的德拉曼治疗期间同时接受了以下抗结核药物(除了贝达奎林):利奈唑胺,91.7%(84例中77例);吡嗪酰胺,81.0%(84人中68人);氯法齐明,78.6%(84例中66例);对氨基水杨酸,75.0%(84例中63例);氟喹诺酮类药物,63.1%(84例中53例)。
58岁的患者完成了24周的治疗delamanid和bedaquiline加上背景方案,87.9%(51的58)实现culture-negative地位在24周,6.9%(58)四个文化积极在24周和5.2%(58)的未决或未知的结果。仅对40例广泛耐药结核病患者进行分析,得出了类似的结果:85.0%(40例中34例)在24周时培养为阴性,7.5%(40例中3例)在24周时培养仍为阳性,7.5%(40例中3例)培养状态未知。
这些结果与那些没有同时接受贝达奎林和德拉曼的患者比较有利。这些患者中,52 / 65(80.0%)在24周时培养状态为阴性,11 / 65(16.9%)培养状态为阳性,2 / 65(3.1%)培养状态未知。
对于在开始德拉曼和贝达奎林联合使用之前曾接触过氯法齐明或贝达奎林的患者,6个月的培养反应如下:在5名之前接触过bedquiline并完成24周delamanid的患者中,3 / 5(60.0%)的培养结果为阴性,1 / 5(20.0%)的培养结果为阴性,1 / 5(20.0%)的培养情况未知;在49例完成24周德拉曼并有氯法齐明暴露史的患者中,44例(89.8%)培养阴性,3例(6.1%)未培养阴性,2例(4.1%)培养状态未知。对于既往未接触氯法齐明或贝达奎林的患者,结果如下:在52名之前没有接触过bedquiline且完成了24周的delamanid的患者中,52人中47人(90.4%)的培养结果为阴性,52人中3人(5.8%)的培养结果为阴性,52人中2人(3.8%)的培养情况未知;在8名之前没有接触过氯法齐明的患者中,6 / 8(75%)的培养结果为阴性,1 / 8(12.5%)的培养结果为阳性,1 / 8(12.5%)的培养情况未知。
在完成6个月治疗的患者中,58人中35人(60.3%)HIV阳性,58人中21人(36.2%)HIV阴性,58人中2人(3.4%)HIV未知。在35例hiv阳性患者中,33 / 35(94.3%)培养阴性,1 / 35(2.9%)培养阳性,1 / 35(2.9%)培养状态未知。在21例hiv阴性患者中,16例(76.2%)培养阴性,3例(14.3%)培养阳性,2例(9.5%)培养状态未知。
最后,在参与CU项目的6名同时接受了delamanid和bedaquiline的儿童中,5名患有肺部疾病的儿童在delamanid治疗结束时培养阴性,1名附加肺外受累的儿童在治疗结束时临床表现良好。
5例(6.0%)患者的QT间期延长;然而,只有1例(1.2%)患者的校正QTc为>500 ms。在本例中,患者在delamanid和bedaquiline (即。都在同一时间)。患者初始QT间期延长(即。QTc 486 ms)导致bedaquiline暂时停药(delamanid治疗12-16天);然而,在与ERS合用后,贝达奎林(与维拉帕米联合)被成功地重新引入。随后,治疗医师选择在第6周永久停用氯法齐明,原因是QTc >500 ms,最终解决(即。至<500 ms),无需进一步改变治疗方案[5- - - - - -7].尽管QT间期升高,患者完成了delamanid的疗程,没有任何相关的临床后遗症。
在接受德拉曼和贝达奎林治疗的10名患者中,在完成德拉曼治疗24周之前死亡,死亡原因如下:进展性结核病(1例),肺栓塞(1例),心肌梗死(1例),坏疽继发脓毒症(1例),肾上腺危象和结核病进展(1例),咯血(2例),未知(3例)。据治疗临床医生描述,这些死亡病例中没有一例可能由delamanid引起,而是由其他原因(即。主要是潜在的疾病过程和/或进展)。值得注意的是,在死亡的10名患者中,有5人同时感染了艾滋病毒。
该分析代表了发表的最大的接受德拉曼联合贝达奎林治疗的耐多药结核病患者队列(n=84)。尽管数据还处于初级阶段,但在CU项目中完成24周德拉曼酮治疗的大多数患者(87.9%)有令人鼓舞的结果(即。24周痰培养阴性),这与其他已发表的联合使用delamanid和bedaquiline的结果一致[5- - - - - -11].
此外,这些结果可与Pontaliet al。[11,其中87例患者同时或先后接受了德拉曼和贝达奎林,报告的培养转换率为81.4%。与系统综述中纳入的患者类似,目前CU队列中的大多数患者患有广泛耐药结核,且为再治疗病例。然而,重要的差异包括,该CU队列中的大多数患者是合并感染艾滋病毒的事实,该分析包括儿童使用德拉曼和bedquiline联合使用的病例。
如前所述,早期痰培养转换是有利的长期治疗结果的积极预测因素[12,13].考虑到该队列中的大多数患者有广泛耐药结核病、广泛的结核病治疗史、空洞病和HIV合并感染,结果是值得注意的;所有已知的特征都与不良治疗结果相关[14].尽管疾病的严重程度和这些共病的存在,在开始使用delamanid和bedaquiline同时治疗的患者的安全性数据中,没有显示任何之前在delamanid或bedaquiline临床开发项目中未发现的问题。
两种药物联合使用的安全性和/或有效性正在两项正在进行的前瞻性随机临床试验中进行评估:艾滋病临床试验组5343 (www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT02583048)及终末结核病(NCT02754765).然而,这些研究的数据可能要分别到2019年和2021年才能获得。
缺少对照组、背景方案(delamanid启动后)持续时间和改变信息不完整、缺乏长期治疗结果(包括复发数据)是本分析的重要局限性。然而,这些结果是重要的,因为它们代表了一大批不同的患者,这些患者通常由于疾病的严重性质而没有资格参加临床试验。总而言之,这些结果是令人鼓舞的,只要一个治疗地点在耐多药结核管理方面有经验,并采取了适当的治疗监测措施[15,证据似乎产生了有利的利益-风险状况,支持在治疗选择有限的耐多药结核病(包括广泛耐药结核病)患者中联合使用德拉曼和贝达奎林。
确认
作者要感谢Natasa Lazarevic、Marion Lozano和Lusine Breitscheidel(大冢制药有限公司)在准备和审查用于本次分析的数据方面给予的慷慨帮助。
脚注
利益冲突:J. Hafkin是大冢制药有限公司的员工,该公司发现、开发、生产和分销delamanid。
利益冲突:N. Hittel是大冢制药有限公司的员工,该公司发现、开发、生产和分销delamanid。
利益冲突:A. Martin是大冢制药有限公司的员工,该公司发现、开发、生产和分销delamanid。
利益冲突:R. Gupta是大冢制药有限公司的员工,该公司发现、开发、生产和分销delamanid。
- 收到了2018年6月20日。
- 接受2018年10月12日。
- 版权©2019人队