摘要
终结结核病战略要求重新关注潜伏结核病,这需要开发更多的预测试验。K本土知识et al。为这类测试的临床发展提供一个框架,这一雄心需要研究人员和资助者的共同努力。http://ow.ly/O3tm30m95dy
结束结核病战略和目前的工作状态
结核病是发病率和死亡率的主要原因之一,尤其影响到中低收入国家,其中94%的结核病病例发生在这些国家。每年,结核病导致100多万人死亡。世界银行估计,未来10年,结核病将使世界上最贫穷的国家损失1-3万亿美元,使一些国家的生产力损失高达国内生产总值的4-7%。全球繁荣前景尤其令人担忧的是,75%的结核病病例出现在人们最多产的时期,即15岁至54岁之间,这在很大程度上阻碍了人类的发展。
终结结核病战略,由世界卫生组织(WHO)在2015年推出,旨在为95%和新的降低结核病相关的死亡结核分枝杆菌到2035年,感染率将达到90%。这些雄心勃勃的目标将部分通过解决潜在问题来实现结核分枝杆菌感染(LTBI),该疾病的无症状和非接触传染的形式估计影响一个在全球人口四[1- - - - - -3.]。以世卫组织东南亚区域为重点的数学模型研究表明,通过靶向LTBI检测和治疗,到2050年结核病发病率可显著降低[4]。然而,该战略成功的一个主要挑战是,目前还没有检测或生物标志物能够从没有进展的人群中准确地找出5-15%的感染者,这些人在其一生中的任何时候都将进展为结核病。
目前的诊断领域包括基于对分枝杆菌抗原的免疫反应来确定感染的测试体内,如结核菌素皮肤试验(TST),或在体外使用interferon-γ释放化验(干扰素释放)2]。就像柏拉图洞穴里的囚犯,只能看到墙上东西的影子,而不能看到真实的东西,这些测试为医生提供了当前或过去感染的迹象,而不是对细菌或疾病风险的直接验证。TST是由包括Koch, Mantoux和von Piquet在内的先驱们在现代医学的初期发展起来的。该试验测量了结核菌素纯化蛋白衍生物的迟发型超敏皮肤反应,并在卡介苗接种人群和暴露于环境分枝杆菌的人群的非特异性反应方面具有众所周知的挑战。IGRAs于20世纪90年代末研发[5),测量在体外从血液中抗原的免疫细胞的反应性主要限于结核分枝杆菌复杂的生物。因此,IGRAs比TST更具体、更快、更客观;然而,它们需要更多的资源,也更昂贵[2]。由于从几个荟萃分析可见,IGRAs和TST双方都仅限于预测其进展为疾病风险的能力(阳性预测值(PPV))。在一项研究中,汇集的PPV是为IGRAs 2.7%(95%CI 2.3-3.2%),只有1.5%(95%CI 1.2-1.7%)为TST [1]。另一项荟萃分析(主要关注高度流行环境下的长期随访)显示,IGRA的合并未调整发病率为2.1% (95% CI 1.4-3.1%) [6]。在青春期儿童中,进展的合并PPV仅为中等水平,IGRAs的PPV为6.8%,而TST的PPV为2.4% [7]。因此,即使在对低发病率环境下的高危人群应用当前最佳诊断选项时,治疗以预防结核病病例所需的人数仍远远高于30,在高发病率环境下甚至更高[2,8,9]。考虑到这些数字,世卫组织结束结核病战略对预防进展的关注如果不是太天真,也会显得过于乐观。
一个大胆的设想,并从柏拉图的洞穴逃生?
世卫组织的战略为未来树立了大胆的远景,改进了预测工具,使检测和治疗策略更加准确和具有成本效益。这一愿景是由更短的治疗方案(例如使用12剂每周一次的利福喷丁与异烟肼联合用药[10),但同时也认识到,“长期结核病”和“活动性结核病”的旧二元范式已经衰落,新的诊断机会似乎已在开发人员的技术能力范围之内[11,12]。
利用先进的动物模型、免疫学、微生物学和成像工具的最新进展支持了从自发清除到静止感染和活动性结核病的感染谱的存在[11,13]。受感染个体在这一光谱中的位置取决于控制杆菌复制的能力,这同样是动态的,并受到营养状况、艾滋病毒感染和抗结核治疗依从性等因素的影响[11,13]。谱系范式包括一个中心假设,即在临床表现为活动性结核病之前,可能有一个早期结核病(亚临床疾病)的长期无症状期,在此期间,病理学发生[11,12]。
基于这些假定,对于潜伏性感染的鉴别诊断测试可在概念上被归类为持续性感染试验(凹坑)(的空间主要由用于LTBI的当前诊断组合盖)和试验检测初始TB(ITTS)12,14]。通过ITTS定向(具有或不具有两个步骤的方法的具有初始规则出PIT的要求)的治疗干预将是最经济有效和安全的方法来LTBI的“圣杯”的方案管理测试开发人员.
这些诊断概念进行了讨论,并在一系列的技术专家磋商的发展,基金会促进创新诊断(FIND),遏制结核病伙伴关系的新的诊断工作组(NDWG)和世卫组织全球结核主持的节目,总结的轮廓线。一个目标产品资料评价框架“的测试预测罹患结核病感染活性的疾病进展” [8,这是一个高度相关的项目,旨在激励研究人员和测试开发人员重新思考LTBI的生物标记领域。
行动计划
在本期杂志中欧洲呼吸杂志K本土知识et al。(15]扩展评价框架,描述支持世卫组织评级建议、评估、发展和评价(等级)评估过程的要求,以便为新的信息技术试验提供政策指导。作者描述了需要记录此类测试的性能特征的研究设计,以及记录对患者和卫生系统结果的影响所需的研究类型。ITTs的临床发展计划需要与该领域目前的护理标准完全不同的雄心,在该领域,许多往往动力不足的研究声称诊断潜力是基于igra阳性病例组和对照组之间显著的p值。相比之下,由于早期结核病难以捉摸的特性,ITT研究规模很大,需要多中心和可能的多国前瞻性努力。
然而,我们仍有乐观的空间。风险的预后相关性(COR)是一种基于mRNA转录组中选定的炎症模式进行风险分层的预测测试,它为该策略成功的可能性提供了具体的案例描述[16]。在加入由欧盟(eu)和比尔及梅林达•盖茨基金会(Bill and Melinda Gates Foundation)等机构资助的几个大型国际财团的团队和智囊机构后,“COR”得以实现。虽然COR的PPV在ITT目标产品概况中仍然低于par [8,17],其指导预防性治疗的潜力目前正在南非的几个地点进行风险针对性干预相关研究(www.clinicaltrials.gov标识号NCT02735590)。这项试验的结果预计将于2019年底(南非开普敦开普敦大学的M. Hatherill;个人沟通),将成为ITT追求的试金石,至少在一定程度上,提供了对最终结核病战略重点LTBI成功的可能性的临时评估。
直到我们已经证明疗效的新ITTS WHO认可,我们将不得不凑合着目前的诊断组合和增量改进于此[2]。最近在挪威的大型预期群组的研究结果[18]及南非[19)建议上级风险分层算法将干扰素(IFN) -γ响应的大小在干扰素释放20和系列IGRA测试。其他方法寻求改进TST和IGRA技术,如基于IGRAs中使用的抗原进行的包括C-Tb在内的现场特异性皮肤试验[21],和横向流或基于定量rt - pcr测试使用IFN-γ-inducible等高度表达标记蛋白10作为替代IFN-γ[22,可能与新的抗原结合,以提高高危人群(如幼儿和艾滋病毒感染者)的敏感性[23,24]。
视角
K .在文章中对临床发展计划的具体指导本土知识等。(15支持对测试开发的全新且更有雄心的方法的需求。一个明显的起点是将ITT开发纳入结核病药物,特别是结核病疫苗试验,其中两种候选疫苗最近已显示出保护效果,另外两种疫苗也在进行带有疾病终点的疗效评估[25,26]。整合倡议的能力将支持和改善疫苗的免疫原性评估,并成为一种非常具有成本效益的方法,为ITT测试开发前瞻性地建立生物信息库。
频谱范式,新的研究工具,在不久的将来,摸得着的证据表明与ITT未来变得可用带来了新的热情和灵感来自世界卫生组织,NDWG并找到诱因。现在是到研究界和资助者联合起来,共同提供。
脚注
利益冲突:M. Ruhwald是丹麦哥本哈根史丹顿血清研究所(SSI)的一名员工,在提交的作品之外。此外,他还拥有专利WO2017084671A1待批和专利WO2008028489A2已获颁发,并在支持TPP开发预测性测试的技术专家咨询中担任行业代表。2017年1月,SSI剥离了用于TST to AJ疫苗的RT-23纯化蛋白衍生物(PPD)的生产,从而消除了RT-23 PPD TST的潜在利益冲突。
利益冲突:R.昼夜报告接受费和/或从Cellestis,牛津Immunotec和Pharmore报销差旅费,以及旅行报销服务上的顾问委员会由Generium,提交作品之外。
支持声明:M. Ruhwald来自欧盟委员会展望2020计划(批准号TBVAC2020 643381)和研究理事会挪威(GLOBVAC 248042 / H10)获得资助。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
- 收到了2018年8月24日。
- 接受2018年10月2日。
- 版权©2018人队