摘要
黏液束对气道清除很重要,并受胆碱能刺激调节http://ow.ly/Hovc30liwNo
在囊性纤维化(CF)中,粘膜堵塞和小气道堵塞可导致慢性感染、过度炎症和螺旋式进行性肺损伤,最终导致支气管扩张和肺功能下降[1].即使在没有细菌感染的情况下,黏液积累也会导致炎症上调,即使细菌被清除,也会导致肺损伤[2].在CF中,气道黏液被认为是过量产生和无效率运输的[3.,4].在人类上皮细胞以及CF的多种动物模型中,粘液是高粘且异常弹性的[5- - - - - -9].在CF猪中,粘液也异常地拴在腺体导管开口上,这可能是CF粘液运动时间比正常情况下更短的原因[10].而气道表面液(ASL)的黏液层含有大量的蛋白质、表面活性剂、抗菌蛋白酶和抗蛋白酶[11],其主要成分为粘蛋白[12].粘蛋白是一种大的糖基共聚物,它既可以附着在上皮细胞上,也可以作为胶凝聚合物分泌到管腔内,MUC5B和MUC5AC就是这种情况[13].虽然单独的粘蛋白,即MUC5B和MUC5AC,在其他疾病状态中已经被很好地确定,如哮喘和细菌感染,但在CF中它们是如何过度产生或失调的却没有很好地描述[13].此外,在CF中,如果没有足够的碳酸氢盐浓度,粘蛋白可能不会以适当的构象存在,这是许多这些异常的潜在原因[14,15].然而,尽管对CF和其他黏液阻塞疾病中的黏液蛋白和黏液已经了解,但纠正这些异常并恢复正常黏液清除的方法尚未确定。
尽管对驱动粘液纤毛清除器的详细机制尚不完全了解,但几十年来,气道清除一直是疾病状态(如CF)的治疗目标。吸入疗法如Pulmozyme和高渗盐水已被用作黏液溶解剂[16,17],现正为相同目的发展新药剂[18,19,不仅针对CF,而且针对其他黏液阻塞疾病[20.].然而,这一直是一个挑战,可能是由于对天然黏液从气道中清除的知识相对缺乏,以及这些机制在疾病中是如何被破坏的。气道清除粘液的固有机制的识别强调了这作为一种治疗选择的重要性。
E的文章rmund等.[21在这一期的欧洲呼吸杂志使用正常和CF猪气管支气管外植体详细检查负责清扫气道的粘蛋白束,该过程被放大或抑制的药理学机制,以及该过程在疾病中变得异常的方式。重要的是,这些数据有助于区分肌束和粘蛋白束,它们似乎以不同的速率独立运输,并对胆碱能刺激分别作出反应。
Ermund等.[21]显示出明显的黏液束,这些黏液束被称为束,它们既来自腺体,也在正常和CF仔猪气管的气道表面移动。这些似乎由位于核心的MUC5B和一层MUC5AC组成,并沿气管表面扫过。虽然这些管束在野生型和CF气管中都与杯状细胞有接触点,但在CF中管束距离更近,附着点更多。与上皮层杯状细胞的过度接触可能导致管束运动延迟。重要的是,这些束与与ASL相关的珠子是分开移动的;这些细胞在胆碱能刺激下以更快的速度移动并加快速度。这些束对胆碱能剂的反应相反;碳醇的加入提高了球束在ASL中的速度,同时也降低了束束的速度。CF气管的效果是相同的,尽管与ASL相关的束和颗粒的基线速度比野生型要慢得多。通过添加,证明了束正在清洁气道的假设铜绿假单胞菌气管。在WT猪中,细菌迅速与粘蛋白束结合并从气道表面清除。相比之下,CF猪气管中添加的细菌定位于管束和上皮表面。在CF条件下,束的保留有利于细菌的保留。
有趣的是,在正常气管中,卡巴醇对粘蛋白束速度的抑制作用是可逆的。在卡巴醇存在的情况下,正常猪气管中的黏液束明显减慢。当正常气管经异丙托溴铵预处理后产生抗胆碱能作用时,粘蛋白束的速度虽然没有达到前卡巴醇的速度,但仍有一定程度的恢复,且这种恢复是暂时的;45分钟后,包裹的移动又慢了下来。然而,在CF情况下,异丙托溴铵预处理并没有增加粘蛋白束的速度,这表明阻断胆碱能通路并不能弥补CF粘蛋白束的其他差异,如与上皮接触增加。
胆碱能刺激对肌萎缩侧索硬化症和粘蛋白束有独立和相反的作用这一新发现是重要的,可能对新的治疗方法有重要的作用。虽然肌萎缩性侧索硬化症的水化和离子组成确实很重要,但在疾病状态(如CF或慢性阻塞性肺病(COPD))中纠正这些缺陷是否会影响粘蛋白束仍有待回答,即。通过减少与上皮过度接触,恢复沿气道表面的运输,从而增加细菌清除。鉴于在粘液阻塞性疾病状态中可能存在大量的胆碱能刺激,当宿主试图通过增加腺体分泌物和纤毛跳动来清除多余的气道刺激物时,抗胆碱能疗法可能会有一些作用[22].虽然没有在COPD疾病模型中进行测试,但异丙托溴铵可能通过增加气道粘液束的清除而使这一患者群体受益的假设表明,粘液清除的情况比最初认为的更为复杂。虽然异丙托溴铵对ASL舱室运输的影响尚未测试,且在CF气管中未出现运输-恢复现象,这一点值得进一步研究。抗胆碱能疗法以清除黏液为目标的好处,虽然表面上与直觉相反,但可能针对特定的疾病状态。
作者认为,在胆碱能刺激下,减缓粘蛋白束可以捕获细菌以清除气道。虽然这种生理机制在正常肺中可能有效,但CF中黏液束的减慢可能导致上皮杯状细胞的异常附着,并可能成为药理学纠正的靶点。这一机制也可能突出了黏液和黏液内部黏液蛋白间的差异,并指出需要更详细的分析和更有针对性的治疗。
脚注
利益冲突:S. Birket没有什么可披露的。
- 收到了2018年6月18日。
- 接受8月2日,2018年。
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