摘要
先天性GM-CSF不足可能是囊性纤维化中非结核分枝杆菌感染的基础http://ow.ly/26n330iggNJ
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非结核分枝杆菌(NTM)是囊性纤维化(CF)患者的一个重要威胁。在北美,CF患者NTM的发生率≥11.8%,脓肿分枝杆菌复合(MABSC),一种耐多药NTM,占这些药物的约35% [1],被公认为难以根除,严重影响CF的发病率和死亡率[2以及肺移植的结果[3.,4].CF患者MABSC感染发生率增加的机制尚不清楚。CF患者的免疫反应指向Th2反应,这与较差的临床结果和加速肺功能下降有关。这种Th2模式与干扰素-γ产生减少和巨噬细胞激活减少有关。巨噬细胞的一种激活因子是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),其toll样受体的激活包括巨噬细胞的吞噬作用、杀菌活性、氧化破裂和细胞粘附[5].两项实验结果表明,减少GM-CSF诱导的巨噬细胞活化可能有助于CF中的NTM和MABSC感染。首先,GM-CSF中的肺泡巨噬细胞−−/小鼠表现出吞噬缺陷、细菌杀死和H2O2生产(6].第二,虽然野生型小鼠模型m .脓肿肺部感染的发病率是有限的,在研究NTM治疗GM-CSF敲除模型的有效性是有限的m .脓肿在缺乏外源性GM-CSF的情况下,小鼠要么死于急性感染,要么感染持续到慢性阶段[7].以前,我们8],也有其他报道成功使用吸入GM-CSF治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症和转移性肺转移[9没有毒性。在此,我们治疗了2例CF患者m .脓肿肺功能和临床稳定性下降。
病例1,10岁,f508del纯合子女性,有3.5年的持续性病史m .脓肿殖民。结节性浸润和临床衰退促使静脉注射阿米卡星、静脉注射头孢西丁和口服利奈唑胺2年。头孢西丁在1个月后因皮疹停药,尽管尝试了头孢西丁脱敏。4个月后发现静脉注射阿米卡星引起的耳毒性,因此改用雾化阿米卡星。尽管利奈唑胺(静脉注射)和阿米卡星(吸入)治疗,肺功能和体重下降,支气管肺泡灌洗(BAL)标本返回许多微生物的涂片阳性结果和大量生长m . absessus。该菌对阿米卡星和头孢西丁表现出中等敏感性,对利奈唑胺敏感。GM-CSF雾化(Sargramostim (Genezyme, Cambridge, MA, USA);250 μg,每日2次,用2cm稀释3.(生理盐水),如前所述,每隔一周给药[8]通过Pari LC星云(Pari, Midlothian, VA, USA)。在广泛的静脉曲张和囊性支气管扩张(表1).继续GM-CSF治疗,3个月后停用抗生素。患者停用抗生素3个月后,决定将GM-CSF雾化重组与利奈唑胺(静脉)和阿米卡星(吸入)。联合治疗4个月后,抗酸杆菌(AFB)涂片和培养均呈阴性(图1).她仍在单独吸入GM-CSF。
病例2,25岁,f508del纯合子男性,患有cf相关性糖尿病,有13年的持续性病史m .脓肿.尽管持续使用lumacaftor/ivacaftor,仍有新的放射学结节浸润、体重减轻和肺功能下降。AFB涂片显示许多生物体。开始雾化GM-CSF 250 μg,每日两次,1周,休息1周,无抗生素治疗。临床改善,无毒性(表1).GM-CSF治疗6个月后,痰涂片呈阴性,培养负担降至每个平板一个菌落(图1).
之间的差异在体外抗生素敏感性和对MABSC感染治疗的临床反应表明,涉及先天免疫系统的因素可能发挥作用。有一例报告皮下注射GM-CSF。米奥泽等.[10],剂量为2 μg·kg−1·天−12例CF患者皮下注射约1年M。脓肿对抗生素治疗有耐药性的感染。治疗的耐受性良好。一名患者病情好转,从肺移植名单上划掉,另一名患者稳定下来。然而,使用雾化GM-CSF治疗人类感染还没有报道。吸入GM-CSF增加从BAL中获得的吞噬细胞的数量和功能[11].GM-CSF在人气道上皮组织中表达[12].虽然人CF气道上皮细胞释放基底和受刺激的GM-CSF与对照气道上皮细胞没有区别[13),铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌增加GM-CSF表达[14], CFTR中GM-CSF的BAL浓度−−/老鼠(15], CF患者痰液中有明显减少[16].此外,CF患者在呼吸加重期间GM-CSF的气道浓度较低,且在那些对GM-CSF敏感的患者中检测不到来自烟曲霉属真菌[16].人CF肺泡巨噬细胞没有任何内在功能障碍或产生活性氧的能力降低[17或合成细胞因子[15].综上,我们假设CF巨噬细胞可以对GM-CSF作出反应,但GM-CSF在气道和肺泡中的活性降低,这可能是由于上皮细胞释放的GM-CSF在支气管扩张气道中的扩散受损或CF异常痰液的物理和化学性质所致。
综上所述,我们报告了两例CF患者m .脓肿对氨基糖苷类和/或利奈唑胺无反应,雾化GM-CSF耐受性良好,肺功能改善。MABSC疾病的相对较高的负面影响,传统抗生素治疗的毒性和相关的肺移植发病率,需要未来的研究来调查CF的天然免疫系统缺陷,以及GM-CSF治疗和预防的潜在策略。增强GM-CSF气道活性可改善宿主对慢性粒细胞白血病的应答m .脓肿在CF中单独吸入或联合使用抗生素。
脚注
利益冲突:无声明。
支持声明:M.E. Wylam得到了美国国立卫生研究院NIH-HD 86108和囊性纤维化基金会CC105-14的支持。M. Kannan得到了美国国立卫生研究院AI119395基金的支持。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2017年7月31日。
- 接受2018年1月20日。
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