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在接受手术切除的结核病患者中,肺组织中的利奈唑胺浓度为血清浓度的一半http:///wly/anlb30hepw4.
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利奈唑胺已成为耐药结核病治疗方案的常用组成部分,并在世界卫生组织最新的治疗指南中被列为C类药物[1.].然而,利奈唑胺的治疗指标较窄,对于肺结核患者的最佳剂量尚无共识[2.,3.]。更好地了解肺组织渗透性可以深入了解利奈唑胺在严重肺部病变患者中的理想剂量和效用。为了评估利奈唑胺的靶点肺部浓度,我们使用了微透析技术,这有助于测量未结合(药理活性)的浓度疾病部位的细胞外药物浓度。
在格鲁吉亚签署了培养患者的培养患者,已经接受了NINOZOLID并在第比利斯接受辅助手术切除术治疗[4.,5.]患者在术前两小时禁食过夜并服用利奈唑胺。在术前和术后1、4和8小时立即采集血清样本 利奈唑胺给药后h和切除时进行微透析体外对已切除的肺,在手术切除后立即进行。在目视和人工检查的指导下,将两个半透性微透析探针分别插入病变和非病变肺部。第一探针放置在切除病灶的中心,第二探针放置在未病变的周围肺组织。四种浓度的利奈唑胺(0.5、5、25和100 g·mL)−1.)每种患者均为〜35分钟,速率为1μg·min−1.,收集回收的液体“透析液”。药物浓度在佛罗里达大学传染病药代动力学实验室使用经过验证的液相色谱-串联质谱分析方法进行测量。6点标准曲线为0.3 ~ 30.0µg·mL−1.线性在此范围之上和之下扩展;人血浆中利奈唑胺的回收率约为87%。本实验的修改范围为0.3-120µg·mL−1.)用于透析液样品。进行非房室药代动力学分析。假设吸收剂量分数为1进行分析。游离利奈唑胺血清浓度通过测量的血清利奈唑胺浓度乘以报告的31%蛋白质结合率(血清浓度×0.31)计算得出[6.]。在比较游离血清和组织药物浓度时,使用手术切除时的血清浓度。放射科医生独立审查术前胸部计算机断层扫描(CT)扫描(如果可用)。对切除的肺组织进行组织培养。
八名男性患者34岁的患者注册。中位体重指数为23.8千克·m−2.肌酐清除率为104.2 毫升·分钟−1.白蛋白为4.3 g·dL−1..5名患者有多药耐药性,3名患者有广泛耐药性结核病。一半的病人是再治疗的病例。在切除时,患者接受利奈唑胺治疗的中位持续时间为194天。所有患者均接受利奈唑胺600mg每日1次,中位利奈唑胺体重剂量为8.3 mg·kg−1.(范围7.6 - -9.9毫克公斤−1.).在胸部CT扫描中,五名患者显示出结节;两个,一个腔;和一个,作为主要病变的渗透。所有肺组织培养物都是阴性的结核分枝杆菌.
在接受利奈唑胺治疗的8名患者中,中位最高血清浓度(12.98 微克·毫升−1.),曲线下面积(AUC)从时间零点到无穷大(104 h·µg·mL−1.),药物在血清中达到最大浓度的时间(2 h);半衰期(4.5 h)与文献报道相似。病变肺组织游离(非蛋白结合)利奈唑胺浓度中位数为3.57µg·mL−1.(范围为0.81–7.09µg·mL−1.),非病变肺为3.85µg·mL−1.(范围为1.17–10.24µg·mL−1.),两者差异无统计学意义(p=0.73)。在新肺组织中利奈唑胺浓度升高趋势不显著对既往治疗的患者均患病(4.68对2.81μg·ml−1.;P =0.28)和无病变肺组织(5.42对2.92 微克·毫升−1.;p = 0.27)。病变组织/血清里利奈唑胺浓度中位数为0.49(范围0.18-0.92)(表格1).
我们的结果表明,在耐多药结核病患者中,利奈唑胺在病变和非病变肺组织中的肺组织穿透率都相对较低。在所有患者中,病变肺中的游离利奈唑胺浓度低于血清浓度,8名患者中有7人的非病变肺浓度低于血清浓度。使用相同的微透析方法,利奈唑胺的肺组织穿透率(肺/血清比0.49)低于我们之前发现的左氧氟沙星(1.33)和吡嗪酰胺(0.77)[5.,7.].利奈唑胺在再治疗肺结核病例中降低肺组织浓度的趋势值得进一步研究。这一发现表明,由于多次结核病发作而累积的肺损伤可能导致肺组织结构的改变,从而减少药物的渗透。
利奈唑胺这种相对较低的药物渗透入肺组织的临床意义尚不清楚。虽然未进行利奈唑胺最低抑制浓度(MIC)检测,但肺中游离利奈唑胺药物浓度高于流行病学建议的MIC临界值0.5 mg·L−1.在所有病例中,且高于普遍接受的临床易感临界点1 mg·L−1.七名病人[8.]此外,在8名患者中有7名患者的病肺中,利奈唑胺的浓度高于90%的突变预防浓度(MPC)90)的玉米菌菌在一项使用1.2 mg·L浓度的研究中−1.[9].患有<1 mg·l的患有线唑浓度的患者<1 mg·l−1.以体重为基础的剂量最低,相应地血清药物浓度最低。此外,所有患者的组织培养均为阴性(半数患者同时接受贝达奎林治疗),这与我们在接受传统二线药物治疗的耐多药结核病患者中发现的高肺组织培养阳性率形成对比[7.,10].虽然我们的结果表明,每天每天600毫克给药都可以提供足够的肺组织浓度,但它们也使用小于600毫克的剂量促进小心。
我们的结果建立在先前描述二线抗结核药物组织渗透的研究之上,利用微透析的方法,允许在疾病部位测量游离“活性”药物。他们也增加了关于利奈唑胺肺穿透的文献。据我们所知,唯一的利奈唑胺肺组织浓度的报告是在一个接受肺切除术的儿科耐多药结核病患者。该患者在手术前36小时接受了最后一次利奈唑胺治疗,使用全组织匀浆测定总药物浓度,包括细胞外、细胞内、蛋白结合和非结合药物。在健康志愿者和阻塞性肺病患者中的两项早期研究发现,与血液相比,上皮内壁液(ELF)中的利奈唑胺浓度要高得多[11,12].一项针对呼吸机相关肺炎患者的后续研究发现,ELF的穿透率约为100%[13].这些发现突出了从结核患者的ELF测量和/或从非结核患者的数据推断利奈唑胺肺组织浓度的挑战,并强调了在疾病部位测量的必要性。
研究的局限性包括一小群被认为对治疗反应不佳的患者,因此可能不能代表所有结核病患者。我们只在一个时间点测量利奈唑胺肺浓度(体外),因此无法测量关键的药代动力学参数,包括组织AUC/MIC和时间>MIC。目前还不清楚探针位置的变化是如何影响结果的。
而我们发现肺部的利奈唑胺浓度较低对几乎所有患者的血清、肺中浓度均高于MIC和MPC值。关于临床意义,我们的结果建议在患有严重结核性肺损伤的患者中谨慎使用低于600 mg的剂量。
披露的信息
脚注
支持声明:这项工作得到了美国国立卫生研究院福格蒂国际中心(D43TW007124)、美国国家过敏和传染病研究所(K23AI103044;R21AI122001)、亚特兰大临床和转化科学研究所(UL1TR000454)和埃默里大学全球卫生研究所的部分支持。本文的资金信息已存放在Crossref资助者注册表.
利益冲突:披露可与本文一起在www.qdcxjkg.com
本研究的部分结果已在2017年10月13日于墨西哥瓜达拉哈拉举行的第48届联合会世界肺健康会议上公布。
- 收到了2017年8月23日。
- 认可的2017年11月23日。
- 版权©2018人队