摘要
阻断炎症可能是一种治疗肺血管疾病的方法http://ow.ly/dW5M30hB6aj
导致肺动脉高压(PAH)的肺血管疾病的病原驱动因素目前不清楚,但怀疑炎症是主要贡献者的原因有很多。临床上,PAH是多种自身免疫性疾病的并发症,包括硬皮病和全身狼疮红斑狼疮,表明具有吸引力的免疫力可以引发血管疾病[1- - - - - -3.].PAH还可使多种感染性疾病复杂化,包括艾滋病毒和血吸虫病,提示免疫上调可能产生脱靶效应,无意中损害肺血管系统。具有这些促炎病因的患者通常患有全身性血管疾病,包括硬皮病患者指间缺血和血吸虫病患者门静脉高压[4,5,表明相同的炎症刺激可能导致不同的血管病变。
实验上,将动物暴露于免疫原性刺激,包括艾滋病毒、血吸虫病、卵白蛋白、白介素(IL)-6过表达和fra2过表达,可触发肺动脉高压(PH) [6- - - - - -10].在这些模型中,阻断炎症触发或下游炎症级联,如血吸虫病中的2型炎症,可以预防肺血管疾病表型[8- - - - - -13].
然而,仅显示阻断炎症是以一种特定形式的高炎症疾病的临床益处:全身性狼疮红斑相关的PAH [14].尽管炎症是疾病发病机制的基础,为什么在PAH中靶向炎症是不成功的?有几种可能性。首先,人类PAH中存在的确切炎症是复杂和不清楚的,可能同时存在不同类型的炎症,这些炎症既增加又抑制血管疾病。广泛性免疫抑制将针对有害和代偿途径,因此不能有效抑制病理驱动而保留有益机制。或者,时机也可能是错误的:炎症可能引发疾病,但在已确定的疾病中不再具有致病性。最后,炎症可能是一种偶发现象,它是并行发生的,但不会导致血管疾病,或作为内侧和内膜病理的结果,发展较晚。
关于炎症在人类病理学中到底是什么,Marsh等.[15]在这个问题中欧洲呼吸杂志.作者施加流式细胞术和计算技术,以在具有特发性肺动脉高压(IPAH)和15个肺部供体作为对照组织的16个受试者的肺动脉中的全球性炎症细胞签名的全局视图。主要发现包括在对照标本中的观察结果中的64%(CD45)+细胞)为髓系(中性粒细胞和单核细胞),15%为淋巴系(主要为CD4和CD8 t细胞);在PAH中,骨髓细胞比例下降到52%,而淋巴细胞富集到31%。此外,这些PAH淋巴样细胞由CD4、CD8和γδ t细胞亚群组成。
M的研究arsh等.[15]很好地补充了之前的工作Avai.et al。[16,使用免疫染色的方法来描述IPAH肺中的炎症细胞。流式细胞术的优点是使用许多同时标记物来高度表征单个细胞,并且更容易定量不同细胞类型的相对比例。相反,免疫染色可以分析保存的组织结构内的细胞。S的作品Avai.et al。[16这样就聚焦于血管腔室,有时会导致数据略有不同。年代Avai.et al。[16外膜腔CD4和CD8 t细胞也显著增加。第三项研究也报告了与血吸虫病相关的PAH患者肺部t细胞密度的增加[17].动物实验研究,补充了这些观察到的人类数据,表明CD4 t细胞在促进缺氧诱导的PH (T-helper (Th)17 CD4 t细胞)方面是病态的[18,19]和血吸虫病诱导的PH (Th2 CD4 t细胞)[11].
米arsh等.[15]还发现在IPAH患者肺的增加树突状细胞,粒细胞都和浆亚型,以及增加循环浆细胞样树突细胞。年代Avai.et al。[16也报道了树突细胞的增加。树突状细胞的功能尚不清楚。利用流式细胞术的力量,Marsh等.[15[发现一些这些细胞中CD1a表达的增加,与可以分泌IL-12并呈现抗原以激活CD4 T细胞的活化表型一致。因此,这些树突细胞可能导致促进提前注意的T细胞的增加。
两米arsh等.[15)和年代Avai.et al。[16]报告了多环芳烃肺中肥大细胞的增加,与之前的出版物一样[16,20.].在动物研究中,阻断肥大细胞在pH的模型中是保护性的[21,22,暗示这些细胞可能是病态的。
这两项研究也报道了IPAH患者中巨噬细胞数量的变化。年代Avai.et al。[16]发现外膜CD68密度显著增加+巨噬细胞和CD14+单核细胞/巨噬细胞,而Marsh等.[15]报告了激活(CD1a+HLA+)巨噬细胞23].实验,耗尽巨噬细胞,如通过氯膦酸盐,可防止缺氧引起的PH值[24,25],并阻止循环单核细胞的募集(CCR2缺乏)免受血吸虫病诱导的pH [12].间质巨噬细胞是病理性白三烯B的主要来源4在PH值(26,可能还有其他有害的功能[27].
随着促炎细胞密度的增加,抗炎细胞,特别是调节性t细胞(treg)可能会减少。年代Avai.et al。[16报道了抗炎FoxP3的减少+IPAH肺单核细胞,其中部分为treg细胞。米arsh等.[15]现在间接地支持了这些数据,发现了更多的浆细胞样树突状细胞,它们可能因treg数量减少而失去代偿[28].在实验中,treg的缺失(如在胸腺大鼠中)增加了对血管内皮生长因子受体2被SU5416阻断的易感性,而重组treg在该模型中具有保护作用[29].treg诱导的保护机制之一是血管内皮细胞和巨噬细胞中骨形态发生蛋白2受体表达上调,这在许多遗传性PAH病例中发生突变,在特发性疾病中受到抑制[29].因此,未来的抗炎疗法可能至少需要保留treg,并在理想情况下增加treg。
通过针对炎症开发有效的PAH治疗方法的长期目标的下一步是什么?我们建议,首先加深我们对炎症在PAH病理中的作用的理解,以便更精确地靶向病因机制。特别是,回答以下问题将会很有帮助。
1)除了描述人类PH中免疫细胞的密度和定位外,这些细胞的表型是什么?例如,CD4 t细胞被激活了吗?如果是,它们是什么表型(Th1/Th2/Th17)?
2)不同细胞群之间的关键相互作用是什么?例如,是CD1A+树突状细胞向CD4 t细胞提供抗原,如果是,抗原是什么?
3)白细胞密度的增加是由于循环细胞的募集,还是内源性细胞的增殖?例如,最近有报道称,啮齿动物中有不同的间质巨噬细胞亚群[30.:这些亚群在人体组织中有相似之处吗?如果有,它们与PH有关吗?
4)肺血管阻力的实际上升是由于内膜和中膜增生、肥大和血管收缩:炎症细胞,通常位于外膜[16,直接诱发内侧和内膜病变,如果是,是如何引起的?还是通过第三方,如成纤维细胞发挥作用?
5) PH炎症动物模型是否充分反映了临床疾病的关键免疫驱动因素?
6)炎症延迟靶向是否能逆转炎症- ph动物模型中已建立的疾病?
7)随着疾病的发展,炎症是如何从高危和临床前期发展到早期和晚期肺血管疾病的?
尽管存在这些不确定性,但该领域已经在尝试将炎症作为临床靶点方面取得了进展。正在进行的利妥昔单抗治疗硬皮病相关PAH的研究是病理炎症更选择性靶向的一个例子(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01086540)。将来,该领域可能需要考虑预防性方法,抑制风险中的炎症(例如有硬皮病的人)以防止肺血管疾病的发育。总体而言,阻断炎症仍然是pH值的有吸引力的靶标,因为它可能实际上是疾病病理,因此最终可能是一种真正的治疗方法。
披露
补充材料
B.Grahamerj - 02403 - 2017 - _graham
脚注
支持声明:B.格雷厄姆已收到美国胸部社会/肺动脉高压协会(研究奖学金),Gilead Sciences(肺动脉高血压研究学者计划)和NIH / NHLBI的研究资金(授予编号P01HL014985,R01H1135872和R03H113306)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2017年11月20日。
- 接受2017年12月2日。
- 版权©2018人队