文摘
解释基因型的测试可以帮助临床医生采取正确的和及时的治疗决策http://ow.ly/jGHH30hcB6U
介绍
治疗耐多药(MDR)和广泛耐药结核病(XDR) (TB)是一个艰巨的任务对于任何医生:很少有治疗选择,治疗很长(2年),复杂,常见的不良事件,和昂贵的1,2]。近期,在科学界的争论都集中在角色和贡献的新(bedaquiline和delamanid) (3- - - - - -7新的抗结核药物(尤其是linezolid,氯法齐明和碳青霉烯)(8- - - - - -11]。此外,世界卫生组织(世卫组织)在其2016年修订后的耐多药结核病的指导方针,建议9 - 12月“短方案”对病人不是以前和公开结核分枝杆菌(MTB)菌株敏感(或可能)药物组合方案(除异烟肼)12]。的方案是由一个初始4-6-month阶段卡那霉素,莫西沙星,prothionamide,氯法齐明,,高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇其次是5个月的莫西沙星、氯法齐明,吡嗪酰胺和乙胺丁醇;它受益于高剂量使用异烟肼。
世卫组织,以确保合格的患者获得较短的方案建议(支持)快速基因测试执行(12]。临床医生,在理想的情况下,快速测试的结果在几天内可以,因此,决定启动短疗程,或者,如果病人没有资格,一个长方案标准化(根据每个国家的国家建议)或个性化的基于数量的药物可能是有效的。后4 - 8周的药敏试验(DST)二线药物和临床医生提供有可能修改方案,而且,如果有必要,将从短到长疗程。
证据敏感性和特异性快速药敏测试可用的文学,但是他们的解释,使临床决策往往是困难的。证据的信心来诊断电阻根据表型和基因型的测试之前的文章的出版由Miottoet al。(13在这个问题的欧洲呼吸杂志。这项研究是关键的点在已知和指导未来的研究。然而,它还没有直接申请临床医生管理耐多药/广泛耐药结核病例。
我们的目标是提供简单的标准来帮助临床医生解释基因测试前对患者的治疗决策。他们是基于新的突变分级系统提出了Miottoet al。(13]在这期刊和评论最近的文学。
世卫组织建议的测试所提供的资料是什么?
爱视宝MTB / RIF和下一代化验爱视宝MTB / RIF超(美国造父变星,桑尼维尔CA)全自动核酸扩增检测结核分枝杆菌检测和基因突变影响利福平抗性决定地区(RRDR,密码子426 - 452)rpoB基因直接从临床标本。实时聚合酶链反应(PCR)和融化temperature-based分析所使用的两个化验,分别针对RRDR野生型序列(无突变探测目标)。
线性探针分析(lpa)是基于特定片段的PCR扩增结核分枝杆菌的基因组,紧随其后的是反向杂交的PCR产物对硝基条寡核苷酸探针固定。电阻检测到缺乏约束力的野生型探针,并结合调查针对特定突变。商业lpa包括:基因型MTBDR+V2(海Lifescience、Nehren、德国)和Nipro特种加工+检测装备患2 (Nipro公司(日本东京)结核分枝杆菌对利福平和异烟肼耐药性测定(rpoBRRDR,katG地区Ser315,韩国仁荷子);基因型MTBDRslV1和V2(海Lifescience)鉴定结核分枝杆菌的突变与氟喹诺酮类(gyrA喹诺酮耐药决定地区,QRDR +gyrBQRDR在两个版本中)和二线注射药物(rrs地区1400,加上eis启动子在两个版本中不包括乙胺丁醇resistance-conferring目标embB,包括在先前版本)电阻(14]。
2016年,世界卫生组织支持MTBDRslV2,包括额外的目标eis和gyrB初始测试来检测耐氟喹诺酮类原料药和二线代替表型DST注射剂。这个测试的结果就足够了通知的关键决定启动(或不)新短疗程与标准(13]。的临床解释测试总结表1。
本研究为什么重要?
米iottoet al。(13)开发了一个专家共识驱动的,标准化的方法解释的结核分枝杆菌的突变与耐药有关,基于系统回顾文献有抗性的基因型和表型数据和统计程序上年级的突变。液体和固体介质传统DST及其组合,和韦恩吡嗪酰胺酶反应,被认为是分析的参考标准(13]。
作者确定了286个突变分为确定高,温和,最小的、不确定的、或“没有联系”纠正信心预测抗利福平(rpoB)、异烟肼(katG,inhA-mabA,furA,矿山)、乙硫异烟胺/ prothionamide (inhA-mabA,ethA,矿山莫西沙星)、氧氟沙星/ /左氧氟沙星(gyrA,gyrB)、吡嗪酰胺(pncA)、链霉素(rpsL,rrs,whiB7 gidB,挖掘)、阿米卡星(rrs),卷曲霉素(rrs,tlyA)和卡那霉素(rrs,eis,whiB7)。这些突变的检测可作为预测规则标准表型耐药目前的临界浓度,因此,对指导治疗决策,发展分子诊断DST化验,解释现有的。这是第一个研究提供一个标准化的循证方法和统计描述药物resistance-associated MTB基因突变。
影响使用高剂量药物的耐药性
异烟肼(INH)
如果韩国仁荷检测到突变只,甚至正常剂量(如。5毫克每天每公斤体重可以使用异烟肼);高剂量(10 mg·公斤−1或更多)可能会有效15,16]。如果katG检测到突变只,使用高剂量是一个选项。大多数katG突变(除了315密码子)授予中电阻(最低抑制浓度(MIC) 1 - 5µg·毫升−1),可能与更高剂量的药物治疗;即使是最常见的S315T变体导致变量范围的电阻(17]。在没有额外的突变的影响韩国仁荷基因(ethA基因,到目前为止唯一被测序方法)、乙硫异烟胺可以被认为是一个选择的强化阶段较短的方案。如果韩国仁荷+katG突变是同时发现,异烟肼药物使用应避免,因为这些模式都与高阻的水平。
它将是至关重要的,以确定并发的存在韩国仁荷+katG结核分枝杆菌突变与特定基因型,因为这可能意味着有限使用短方案设置这些血统更代表。
Rifampicin-rifabutin (RMP-RFB)
如果低水平耐药rpoB突变(麦克风1 - 2μg·毫升−1)确定,临床医生可以考虑使用高剂量RMP (12-20 mg·公斤−1)或切换到RFB(易感性)很常见。考虑基因型、D435Y D435V、S441L H445L +其它核苷酸变异,插入和删除影响密码子435年和445年与低水平RMP阻力和RFB易感性。这种突变是分级系统中开发的Miottoet al。(13),因此,可能信息还RFB的使用,尽管还需要更多的数据。然而,临界浓度用于确定RFB阻力正在评估,可能导致重新定义的表型耐药病例(18- - - - - -21]。
莫西沙星(MFX)
如果低水平耐药gyrA突变(麦克风≤1μg·毫升−1)被识别出来,使用高剂量的MFX可能是有益的。常见的gyrA突变,如前V, S91P D94A和D94Y与麦克风水平低和可以使药物的使用剂量(800毫克·天更高−1)[22- - - - - -25]。
对“短养生法”的使用
基因检测可以指导临床医生确定符合条件的患者较短的方案或决定对传统的个性化方案。这个选择是我们增加知识成为可能的遗传机制的耐药性结核分枝杆菌的基础和研究Miottoet al。(13)代表一个基石。
高剂量的抗结核药物,如莫西沙星,展示了他们的治疗效率(26]。另一方面,最近流阶段1对照试验的结果表明,副作用是可能的;因此,高剂量的安全性需要评估。(27]。虽然我们推广使用基因检测指导关键的治疗决策,我们需要知道更多关于基因突变的表型的意思。麦克风测试是需要链接明确这些基因突变表型阻力水平研究不同的遗传背景和大应变集合。
考虑到广泛的耐药性可能由遗传信息调查,任何商业分子测试基于大型基因组测序地区(或更好的全基因组测序)将是决定性的指导治疗的耐多药和广泛耐药结核病例。
确认
作者希望感谢Lia D 'Ambrosio和罗塞拉好像在敲定手稿编辑支持。
脚注
日网上公布2017年12月28日;再版,2018年1月3日与修改表1的布局。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年11月6日。
- 接受2017年12月11日。
- 版权©2017人队