抽象
TERC突变可以与原发性免疫缺陷相关联http://ow.ly/zY7b30fWbD9
致编辑:
端粒酶相关基因(TRG)突变证明在患有家族性肺纤维化约25%,和在散发性间质性肺病(ILD)[更少频繁1]。尽管TRG突变可与血液,肝脏和皮肤表现,大多数成年ILD患者TRG突变相关仅出现无症状的肺外受累,如血小板减少症或过早白发[2]。然而,一些特定的肺外表现,如免疫缺陷或门静脉高压症可能是严重的,需要及早发现。我们在此报告与原发性免疫缺陷的患者的情况下,所揭示的肺囊虫病,这可能已被误诊为ILD的特发性急性发作。
一名47岁的女性非吸烟者住进了我们的急性呼吸功能不全部门。Her medical history revealed chronic asymptomatic neutropenia (between 1000 and 1500 mm3), thrombocytopenia (between 100 000 and 150 000 mm3),并在19岁时过早出现白头发。除了她18岁的儿子出现血小板减少(小于50 000毫米)3)、嗜中性白血球减少症和脾肿大,其他家庭成员都很健康。
入院前6个月,她出现呼吸急促,计算机断层扫描显示上叶胸膜下实变伴肺容积减少,引起胸膜实质纤维弹性组织增生(PPFE) (图1a)。显示出与用力肺活量(FVC)在84%和一氧化碳弥散肺活量(轻度缺陷肺功能测试dLCO)在预测值的68%。当时患者拒绝辅助检查和治疗。
6months later, she presented with acute respiratory deterioration for 2 weeks without fever or increased sputum production and required hospitalisation. Clinical examination revealed bilateral crackles, numerous warts located on her hands and feet, associated with skin hyperpigmentation, dysplastic nails and oral leukoplakia, the characteristic triad of dyskeratosis congenita. The clinical diagnosis of dyskeratosis congenita was ascertained on the presence of the triad, the premature hair greying and pulmonary disease. FVC was 62% anddLCO的预测值的40%。一种CT扫描显示斑片状磨玻璃影和叠加有先前已知的ILD几个新合并(图1b)。
验血结果显示正常的血红蛋白和血小板计数。The lymphocyte count was 790 mL1,Cd3at 480 mm3(49.3%), CD4 at 285 mm3(29.3%), CD8 at 200 mm3(20.4%) and B cells at 394 mm3(40.2%)。艾滋病毒检测呈阴性。
最初怀疑PPFE急性加重,并行支气管肺泡灌洗(BAL)以排除感染。细胞学检查发现大量的囊肿Pneumocytis卡式肺直接检测和PCR在2 058 857拷贝·mm处呈阳性3没有任何其他感染。
由于血液学异常的个人和家族病史,遗传分析TERT和TERC是执行。遗传分析显示,在患者和儿子的杂合变异TERC,r.448A> U,(NR_001566:hg19:CHR 3:169482401_T_A),其从未被报道(http://telomerase.asu.edu/diseases.html)。该变体在gnomAD浏览器中不存在,其中包括来自> 80000个体的外显子组测序数据(http://gnomad.broadinstitute.org/gene/ENSG00000270141)。它坐落在ACA盒,一个高度保守的区域TERC和GERP评分(一个在硅片反映核苷酸水平序列保护的得分较高(5.32),表明存在因果变异。此外,在另外两个与再生障碍性贫血无关的家庭中也发现了这种变异(未发表的数据)。这种变异在她健康的女儿和她健康的父母身上是不存在的。使用Promega公司的PowerPlex 16系统确认亲子关系。最后,虽然没有具体评估变异的功能效果,但患者的血液白细胞端粒长度分析了流动荧光原位杂交是第一个百分位数以下,再次有利于致病变种。共变异满足致病的ACMG标准:从头突变TERC[3]。
患者接受高剂量类固醇治疗3天3周,治疗后因短暂性细胞减少,停药一周。然后她可以接受低剂量的柯曲霉唑作为预防治疗,没有不良事件。研究人员还介绍了一种治疗方法,即每天两次使用奈达尼布150毫克,每天两次使用达那唑400毫克,以达到逐步改善的效果。
血小板计数增加到174,000,血红蛋白水平增加到12.9克·分升-1中性粒细胞达到2700毫米3。值得注意的是,在美国国立卫生研究院的前瞻性试验中,血红蛋白的平均增加量为3.3 g·dL-1和300 mm3for neutrophils and 14 250 for platelets [3]。
诊断为肺囊虫病1年后,患者能正常工作;植被覆盖度为87%dLCO为预测值的54%。最近一次CT扫描显示,与肺囊肿期间的CT扫描相比,毛玻璃混浊度明显下降(图1c)。
这个案例报告强调了有关端粒综合症症状的异质性。事实上,重点是肺外表现,患者可出现肺纤维化和肝肺综合征,并有机会性感染的风险增加[2,4,五]。
ILD是最常见的肺部表现和患者与高达60%TERT突变将在60岁[年龄出现肺纤维化6]。一般,间质性肺炎是最常见的图案无法区分从IPF,但PPFE图案的频率也显得高[4,7]。然而,据我们所知,TERC突变、角化不良和PPFE在同一患者中发生的报道从未见过。在一项回顾性研究中,无论是CT模式还是涉及的基因(TERT,TERC,PARN或RTEL1)据报道,影响FVC的下降或生存[4]。事实上,由于患者年龄小,且不可逆转的PPFE具有慢性呼吸功能不全的高风险,我们给患者开了超适应症口服nintedanib,尽管nintedanib从未在TRG突变载体或PPFE中被评估过。
TRG突变也与肝和血管疾病可以是负责与低氧血症或肺内分流肝肺综合征的发展相关联,如在几乎20例报道TERT,TINF2,PARN RTEL1或DKC1突变[五,8]。
TERC和DKC1突变最初见于congenita角化障碍,这是一种以网状皮肤色素沉着、指甲营养不良和口腔粘膜白斑为特征的综合征。骨髓衰竭通常出现在生命的第二个十年,以及肺纤维化。目前,congenita角化不良症已明确被确定为免疫缺陷的原因,包括淋巴细胞减少、b细胞数量低、低血铁血和t细胞功能下降[9,10]。患有先天性角化不良,特别在对肺的风险。然而,肺移植,患者的肺纤维化和TRG突变似乎没有出现机会性感染的风险较高[11-13]。
不像大多数患者先前与TRG突变和ILD报道,患者在此完成了先天性角化不良的标准。皮肤黑社会和众多疣的存在使我们怀疑的机会性感染,虽然特发性急性加重是我们在没有免疫抑制治疗的首诊。在这种情况下,一个特定的减小的总和CD4淋巴细胞计数可以解释的机会性感染,这是在零星dysmyelopoiesis意想不到的功能。
这个观察结果支持该TRG突变可能与风险增加有关专门肺感染。在任何情况下,特发性急性发作的任何结论之前,诊断测试应该进行排除在确诊或疑似TRG突变携带者的机会性感染。最后,患者达那唑,其已经显示出改善的血球计数在诊所,并应在这方面作进一步评价改善。
披露
脚注
本文已根据《经济参考报》2018年2月号发表的更正进行了修改欧洲呼吸杂志。
支持声明:由F. Hoffmann-La Roche和Legs Poix资助。本文的资助信息已存放在交叉引用出资者注册。
利益冲突:披露可以这篇文章在旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年7月17日。
- 公认2017年9月1日。
- 版权所有©ERS 2017年