抽象
变异在FVC 3个月的变化是在954名患者从第3期试验研究了与IPF(N = 3966周的观察结果);在FVC和6MWD(N = 1321周的观察结果)并发3个月下降预测在随后的3个月FVC进一步下降http://bit.ly/2GfBKW3
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在特发性肺纤维化(IPF)的疾病进展是通过在用力肺活量(FVC)下降监测[1]。在%的绝对或相对下降预测FVC≥10%的死亡率相关联2,3]。在关键的3期抗纤维化治疗试验中,FVC下降指标被选为主要终点[4-6]。尽管在IPF人口FVC下降变化趋势基本一致,疾病进展的个人率是不可预测的,充满变数:在FVC显著变化随时间观察,和之前的下降是未来FVC下降不能很好地预测[1,7,8]。一世n new trials in IPF, the margin for reducing FVC decline is smaller (∼70 mL) in patients who are receiving an investigational drug with background antifibrotics than in the placebo arms of past trials (130–210 mL) [9]。
考虑到试验终点额外的临床变量可以提供识别FVC代表病情恶化的微小变化的能力。这样做的目的事后从IPF患者数据的分析中相就读3个临床试验是研究在3个月的随访中FVC(mL)的可变性,并使用6分钟步行距离(6MWD),探讨是否合并的临床措施可以更准确地预测疾病进展比在单独FVC的短期变化。
患者随机接受安慰剂ASCEND(研究016;NCT01366209)和容量(研究004和006;NCT00287716和NCT00287729)和所有患者随机接受干扰素γ-1b或安慰剂在GIPF-001(NCT00047645)被列入[4,五,10]。申请资格准则已于先前说明[4,五,10]。纳入了所有试验的数据,以在更广泛的指规数人群中评估第一个目标。然而,只有来自ASCEND和CAPACITY的数据被纳入评估第二个目标,因为在GIPF-001中没有捕捉到6MWD。
肺活量测定测试进行每3个月为52-72周[4,五,10]。试验按照2005年美国胸科学会(ATS)手册中上升和CAPACITY执行和1987年ATS标准化GIPF-001 [11,12]。预支气管扩张FVC值在该分析中使用的有:尽力而为(或如果尽力而为不可用的最大可接受的努力;从至少三个测量)从提升,最大距离的容纳记录(从至少三次测量)和值报告从GIPF-001的病例报告表。
在支气管扩张预FVC(mL)的个体的变化计算为在每3个月的间隔的第一和第二次数(测量值之间的差例如基线到第3个月,3个月至6个月)。在FVC进一步变化之后的初始3个月的相对下降(2个%减少)的概率,计算用于随后的3个月的间隔。的6MWD的在验证中FVC这些小的相对变化(2%减少)的作用在从上升和容量的数据进行了评估。在6MWD并发3月的变化被归类为下降(初始值≤-5%)的,稳定的(> -5%到<5%)或改善(≥5%)。在随后的3个月FVC进一步变化之后在FVC初始3个月的相对下降的概率是通过在两个FVC初始相对下降和6MWD并发改变分类。超过6个月在FVC≤-10%相对变化的概率被识别指示患者具有≤-10%的总变化初始和后续3个月的变化类别的组合来估计。只有在FVC下降,连续3个月的间隔初始间隔进行了审议。的2%FVC递减并且选择在6MWD 5%的变化,以产生足够数量的用于分析的事件,并探讨是否是比通常认可最小临床重要的差异较小的变化,当一起考虑时,可以提供深入了解疾病进展。
共有954例患者进行了分析。在ASCEND和容量,624例患者接受安慰剂[4,五]。gipf - 001年,168名患者接受了安慰剂,162收到interferon-γ-1b。基线时,预测植被覆盖度的平均百分比和预测一氧化碳扩散能力的百分比(dLCO)为在GIPF-001比在上升和CAPACITY(FVC下,64%与72%;dLCO,37%的与46%)。在GIPF-001基线时补充氧气的患者多于ASCEND和容量的患者(36%)与24%)。
Across 3966 observations, 41.3% of 3-month changes in FVC (mL) were stable or improved (≥0 mL), and 58.7% were declines (<0 mL). Nearly 50% of 3-month intervals showed a change of ≥100 mL (decrease or increase). Consistent with published findings for longer time intervals, a relative decline in FVC over 3 months was a poor predictor of further decline in the subsequent 3 months [7,8]。
假设FVC (mL) 3个月相对下降伴6MWD并发下降,可以预测患者在6个月期间FVC总相对下降≥10% (表格1)。Changes in 6MWD concurrent with a small initial relative decline in FVC over 3 months (<0% to ≥−2%) were not predictive of subsequent relative decline in FVC. However, larger initial 3-month relative declines were more likely to result in a total relative decline in FVC over 6 months of ≥10% (change, ≤−10%) when accompanied by a concurrent decrease in 6MWD. The probability of a total 6-month relative change in FVC of ≤−10% approximately doubled with each 2% decrement in initial 3-month relative change in FVC in patients with an initial 3-month decrease (≤−5%). For example, the likelihood of a total 6-month relative change in FVC of ≤−10% was greater in patients with an initial 3-month relative change in FVC of <−6% to ≥−8% than in those with an initial change of <−4% to ≥−6% (32.8%与17.3%)。
这表现在我们的分析中,疾病进展的额外措施可在FVC验证小幅下降的临床意义,因此,丰富的IPF患者谁符合临床试验终点的数量。6MWD独立预测IPF患者死亡率和演唱会出现与有用FVC下降[13]。要认识到,在FVC测量变异的其他来源的应在临床实践中设计的试验时FVC作为端点被认为,这是非常重要的。具有最佳质量控制,肺活量测定机精度应为±2.5%[14]。患者努力的测试性能,测试结果选择,测量次数,改变疾病状态和合并症,如呼吸道感染,可在参观[影响肺功能检查结果14]。年龄相关的植被覆盖度下降(60-80岁的健康成年人每年约30-35毫升),而由于IPF进展导致的植被覆盖度下降小于这个值,这可能会影响变化的测量[15]。在呼吸困难的改变或增加补充氧气的使用也可能辨别FVC小幅下降是否代表病情恶化。
这事后分析有几个限制。只有谁接受安慰剂的患者在FVC-6MWD分析,而不是那些接收antifibrotics进行了检查。无论FVC和6MWD变化会相互补充,在IPF患者接受antifibrotics因此不确定。年龄和合并症,从而影响肺功能,并没有评估。临床试验数据不能反映真实世界的体验。重要的是,观察到FVC 3个月的变化可能反映访问对访问的变异,疾病进展或两者兼而有之。相同的对象内重复FVC测量值之间的相关性未明确在分析中考虑;然而,这种潜在的相关性应该产生负面影响的变化计算(即减少的可变性),而不是正充气它。由于缺乏所有观测之间的独立性的,没有计算估计的精度。在一些情况下,所述估计是基于相对较小数目的观察(<40)由于初始FVC和6MWD的变化所观察到的组合。因此,这些结果应谨慎解释,在另一个人口研究的理想。
总之,这种分析检查在3个月的间隔FVC变异IPF患者大量良好表征的群体。Concurrent analysis of 3-month change in FVC (mL) and 6MWD might allow the prediction of ≥10% relative decline in FVC over 6 months, especially when both FVC and 6MWD are decreased. This analysis could inform both clinical practice and the design of new endpoints for clinical trials in IPF.
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确认
我们感谢谁参加了研究和他们的家庭的患者。第三方代写,卫生互动,公司的本杰明Ricca的陈设支持由F.霍夫曼罗氏公司提供。
脚注
合格的研究人员可以通过临床研究数据请求平台请求访问个别病人级数据(www.clinicalstudydatarequest.com)。罗氏的标准,为符合条件的研究的进一步详细信息,请https://clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Roche.aspx在临床研究信息的共享,以及如何对相关的临床研究文献请求访问罗氏的全球政策的更多细节,可以发现www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm
利益冲突:S.D. Nathan是ASCEND研究指导委员会的成员;曾在一个科学顾问委员会任职,并从InterMune(罗氏的全资子公司)获得研究资助;曾获得过研究资助,并担任过Boehringer Ingelheim、Gilead和Roche/Genentech的顾问,同时也是Roche/Genentech和Boehringer Ingelheim的演讲局成员;他的研究机构已经获得了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏/基因技术公司(Roche/Genentech)的研究资助。
利益冲突:M.杨是Genentech公司的一名员工
利益冲突:E.A. Morgenthien是Genentech公司的员工。
利益冲突:J.L.斯托弗是Genentech公司的一名员工
支持声明:F. Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech, Inc.为这项工作提供了资金和支持。GIPF-001试验最初由InterMune赞助。ASCEND和CAPACITY项目由F. Hoffmann-La Roche有限公司赞助。本文的资助信息已存放在交叉引用出资者注册。
- 收到了2019年11月5日。
- 公认2020年1月18日。
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