摘要
他汀汀汀类药物促进从肺组织中吸入颗粒的加工和去除,从而减少肺炎http:///wly/zx68305bv3k
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我们实验室的先前研究表明,慢性阻塞性肺病(COPD)的受试者肺组织中的颗粒物质(PM)保持,随着更严重的COPD的保留增加,可能导致COPD中肺组织的持续肺炎症和重塑[1]。流行病学研究表明,3-羟基-3-甲基戊芳基辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)降低了COPD受试者的发病率和死亡率[2],可能via他们众所周知的抗炎抗炎特性[3.那4.]。在动物模型中,我们已经表明,他汀类药物通过促进其去除来减少PM在肺组织中PM的保留来减少由环境PM暴露的肺炎via淋巴系统到区域淋巴结[5.那6.]。我们假设他汀类药物减少了COPD受试者肺组织中PM保留的负担,从而减少下游肺炎炎症反应。
我们量化了肺组织中PM的负担(来自心脏肺创新中心的肺组织登记处,吸烟者的吸烟者,没有COPD,他们在他们之前使用他汀类药物≥3个月的≥3个月用于小外周血肺肿瘤的肺切除术或肺切除术。如前详细描述的处理肺组织[7.]。我们使用先前描述的标准形态学方法[1]量化不同肺隔室中PM的负担(所有肺组织的总PM负担和肺泡壁,巨噬细胞,血管壁和淋巴组织的负担)。为了确定他汀类药物对肺中血液中性粒细胞和巨噬细胞的下游炎症反应的影响,在同一肺组织中,两种枢转先天免疫效应细胞在COPD发病机中。使用免疫组织化学,用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶原发性抗体(Dako Laboratories,Glostrup,Denmark)标记中性粒细胞,并使用抗CD68(Dako)使用双免疫技术标记所有肺巨噬细胞。抗CD206(Genetex,Irvine,CA,USA)用于鉴定M2巨噬细胞的亚群。形态测量方法(点计数)用于量化肺组织中存在的中性粒细胞和巨噬细胞[1那7.]。
选择来自手术前没有使用他汀类药物的21个受试者的样本,以确定PM在肺组织中的负担。对性别,吸烟历史(包装年)或COPD的严重程度(在1 s中强制呼气量(FEV)之间的人口统计参数没有显着差异1)和fev.1/强制生命能力(FVC)比率)。汀类蛋白组略大于非顿素组(平均值±SD.年龄70.3±5.1岁与63.1±10.1岁,P <0.01)。阿托伐他汀,罗苏瓦司汀和辛伐他汀是研究受试者最常使用的三种他汀类药物。COPD受试者的肺组织中PM的总理负担较高与具有正常肺活量测定的受试者。他汀类药物中肺组织中的PM荷兰特均较低(图1A;p = 0.0058),这种减少主要是由于肺泡壁中的下垂减少(图1B.;p = 0.0304)和肺泡巨噬细胞(图1C.;p = 0.0341)。最引人注目的差异在脉管系统中,他汀类药物在血管壁中降低了PM体积分数(图1D;P <0.0001),在吸烟者中观察到具有和不带COPD的吸烟者(P = 0.0032和P = 0.0037)。两组淋巴组织的体积分数没有显着差异。肺炎细胞在16例汀类药物的子集中定量,并与14个受试者相比,不使用他汀类药物,以匹配COPD的严重程度。在他汀类药物中,与未使用他汀类药物的受试者相比,肺组织中嗜中性粒细胞的体积分数显着降低(P = 0.04),并且在气道壁组织中主要观察到这种还原(P = 0.012)。在他汀类药物中,与不使用他汀类药物的受试者相比,降低了肺组织中CD206阴性巨噬细胞(M1倾斜)的体积分数(P = 0.012)。在肺组织和FEV中PM的负担之间存在显着的负相关性1/ FVC比率,以及吸烟曝光的大小(包装岁月)和他汀类药物衰减这些相关性。
本研究表明,他汀类药物治疗减少了在吸烟者的肺组织中PM的负担,而无需COPD。我们之前已经量化了COPD的受试者肺组织的PM负担[1]表明PM负担随着COPD严重程度增加,表明患病的肺部具有降低的肺部PM和假设在肺组织中保留下PM的能力可能会使COPD肺中的炎症反应能力增强[1那8.]。在人类研究中,已知他汀类药物与慢性炎症肺条件的各种发病率和死亡率降低,包括COPD [2那9.],效果认为是由于他们众所周知的抗炎或抗炎性能影响肺炎反应[3.那4.]。我们在动物研究中表现出,他汀类药物减少了在肺组织中保留的PM的负担,特别是在肺巨噬细胞中,并增加了区域淋巴组织中的PM负担。这表明,他汀类药物通过他汀类药物减少PM肺组织负荷的一个潜在机制可以提高PM负载巨噬细胞到区域淋巴结[5.]。此外,在这些动物研究中,我们表明他汀类药物降低了肺炎反应,主要是中性粒细胞募集到空腹和肺组织中,通过暴露于环境PM诱导。在这里,我们在汀类药物中的肺组织中的肺组织中的中性粒细胞炎症减少了,使用含有和不带COPD的吸烟者,这支持我们在动物研究中的观察结果。此外,我们展示了巨噬细胞对他汀类药物肺组织中的M1表型。中性粒细胞和巨噬细胞都是免疫细胞强烈地涉及到COPD的发病机制和进展中的影响[7.那10.-12.]。
PM的肺组织的保留,尤其在,也妨碍巨噬细胞吞噬的能力来清除异物,包括在COPD PM,细菌病原体和凋亡细胞从肺[12.那13.],这可能有助于肺组织炎症的持续性,表征COPD [1]。他汀类药物增强巨噬细胞效力细胞症[3.因此,促进肺组织内凋亡碎片和细胞(如中性粒细胞)的间隙;他们还加速来自肺组织的PM颗粒的加工和间隙,从而降低肺炎。增强COPD中的巨噬细胞功能性质将提供一种新的治疗途径,可以降低肺炎炎症和COPD的进展。
肺血管的变化是COPD进展发病机制中的重要组成部分[14.那15.[我们的研究表明,肺部血管壁的PM体积分数显着降低,肺部血管壁都在具有正常肺功能的吸烟者以及具有COPD的受试者中。他汀类药物对血管PM负担的这种效果表明,这类抗炎干预可能还可通过减少肺血管周围PM的沉积物来减弱COPD中的血管重塑。我们的研究表明,他汀类药物促进来自肺组织的PM的加工和去除,我们推测肺组织中PM的这种沉重导致肺部内的减毒炎症反应(由我们的发现更少的中性粒细胞和Pro的结果支持- 肺组织中的炎症巨噬细胞)。显然,需要进一步的机制研究,但我们的结果支持他汀类药物治疗可能成为减缓COPD进展的潜在治疗策略的观念。
披露
补充材料
S.F.范尼森ERJ-01689-2016_VAN_EEEN.
致谢
我们要感谢所有的实验室技术人员和夏季学生为此作品做出贡献。
脚注
支持声明:本研究采用不列颠哥伦比亚省肺协会的财政支持。S. Van Eeden由加拿大卫生研究院奖学金支持/ Glaxosmithkline(COPD中的CIHR / GSK教授)提供支持。本文的资金信息已存入开放式资助服务员注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到2016年6月3日。
- 接受2016年10月10日。
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