文摘gydF4y2Ba
中性气道炎症扮演了一个角色在早期结构在囊性纤维化肺病,但机制这个途径不完全理解。gydF4y2Ba
与中性粒细胞炎症相关的代谢被发现了代谢组学在支气管肺泡灌洗液上层清液从20学龄前儿童与囊性纤维化(2.9±1.3年)。有针对性的质谱检测相关的代谢物被应用到34岁之间的孩子(3.5±1.5岁)参加澳大利亚呼吸囊性纤维化的早期监测团队(休息一会儿CF)接受了胸部计算机断层扫描和支气管肺泡灌洗在两个单独的叶42次。代谢物之间的关系和局部结构肺部疾病评估使用多元分析。gydF4y2Ba
发现与中性粒细胞炎症相关代谢组学鉴定93种代谢物,包括参与腺嘌呤代谢途径嘌呤,氨基酸和小肽,细胞能量和脂肪的食物。有针对性的质谱分析,产品的腺苷代谢,蛋白质分解代谢和氧化应激与结构相关的肺部疾病,并预测未来的支气管扩张,和活动与腺苷代谢有关的酶升高的早期疾病样本。gydF4y2Ba
代谢组学分析揭示代谢产物和途径改变与中性粒细胞炎症和破坏性的肺部疾病。这些途径可以作为早期生物标志物和潜在的治疗靶点囊性纤维化肺病。gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
代谢组学与CF显示学龄前儿童与早期预测疾病的生物标记物gydF4y2Bahttp://ow.ly/c7rb303Lc9ygydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
尽管肺囊性纤维化的孩子出现在解剖学上正常出生时(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),进步的呼吸道疾病在生活中很早就可以开始(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。标记与中性粒细胞炎症有关,包括引发和中性粒细胞弹性蛋白酶,与肺部疾病的程度和发展量化的计算机断层扫描(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba],存在检测中性粒细胞弹性蛋白酶在航空公司的婴儿是预测后来的支气管扩张gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。这些发现表明,中性粒细胞炎症在早期疾病中发挥作用;然而,参与疾病的病理生理事件起始和进展仍不明确。确定这些事件是由变量复杂和异构性质的早期囊性纤维化肺病,通常只涉及一个相对较小的一部分的肺gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
气道过程早在囊性纤维化肺病改变细胞贩运和新陈代谢,包括气道表面代谢途径和积累气道腔内的炎症细胞,产生新的生物活性分子(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。这种情况表明,代谢组学方法,试图描述的各种代谢产物在生物样品,可以阐明炎症和结构性疾病相关的病理生理变化。的确,以前的代谢组学研究气道分泌物已经表明,中性气道炎症的囊性纤维化患者建立疾病的特点是增加代谢产物的浓度从几个途径,包括那些参与细胞能量(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),蛋白质分解代谢(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba),腺嘌呤嘌呤代谢(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba和脂质信号分子gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。然而,这些途径早期疾病的相关性没有评估。gydF4y2Ba
我们提出,代谢组学研究气道分泌物幼儿与囊性纤维化识别与中性气道炎症相关的代谢途径,而这些途径将预测早期结构的肺病。为了测试这些假设,我们进行了质谱代谢组学在上层的支气管肺泡灌洗液(BALF)中获得临床与囊性纤维化表示在学龄前儿童支气管镜检查以确定通路与中性粒细胞炎症有关。然后我们研究确定的代谢途径和疾病早期局部结构之间的关系在一个单独的队列的学龄前儿童参加澳大利亚呼吸囊性纤维化的早期监测团队(休息一会儿CF)进行了一次胸部计算机断层扫描和灌洗的临床稳定。解决疾病异质性,支气管肺泡灌洗(BAL)样本来自两个不同的叶和分析使用统计模型检查BALF代谢物浓度之间的关系,当前和未来lobe-specific计算机断层扫描的分数。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
主题和样品gydF4y2Ba
代谢组学发现,BALF从20期间收集的学龄前儿童与囊性纤维化是临床显示支气管镜检查在北卡罗莱纳大学教堂山分校(UNC-CH)gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba标准化的协议(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba使用一只10毫升·公斤)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba整除的无菌生理盐水灌洗到最视觉影响叶两侧。返回两边相结合体积和平均44±15%的灌洗。BALF整除离心机在11×000gydF4y2BaggydF4y2Ba5分钟,上层清液储存在−80°C。从医学和临床数据进行抽象研究记录。所有孩子都禁食> 6 h集合的时候。gydF4y2Ba
与结构肺病,胸部电脑断层和落下帷幕进行34个孩子进入休息一会儿CF(描述gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]在42研究访问(八两年研究期间受试者研究访问)。落下帷幕,右侧中部叶和海豆芽洗胃,第一个整除各单独处理,产生两个BAL整除/主题的访问。BAL样本离心去除细胞碎片和上层清液冻结在−80°C和运到UNC-CH干冰。gydF4y2Ba
从胸部电脑断层扫描,每个肺叶评估lobe-specific支气管壁增厚(BWT)并使用修改后的囊状支气管扩张fibrosis-computed断层扫描(CF-CT)评分系统gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]以及PRAGMA-CF (Perth-Rotterdam注释网格为囊性纤维化的形态学分析)(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)给连续,lobe-specific结构性肺病的分数。29计算机断层扫描图像从个别孩子获得1年BALF样品也评估后确定鉴定生物标记物的预测价值。gydF4y2Ba
UNC机构审查委员会批准的研究(编号07 - 0787和12 - 1538)和玛格丽特公主医院的孩子,珀斯和皇家儿童医院,墨尔本,伦理委员会(注册号1762 / EP)。gydF4y2Ba
质谱分析代谢组学gydF4y2Ba
代谢组学分析是由该公司公司(杜伦、数控、美国)如前所述[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)使用三个独立平台(终极高性能液相色谱/串联质谱对酸性和碱性代谢物以及气相色谱/质谱)。离子特性的代谢物被自动识别比较参考图书馆。值低于限制最低可检测的检测是估算值。样本收集和分析之间的平均时间是290天,射程110 - 483天。gydF4y2Ba
有针对性的质谱分析gydF4y2Ba
针对质谱利用Quantum-Ultra三重四极质谱仪(美国Thermo-Finnigan,圣何塞,CA)色谱条件类似前所述(UPLC T3高速钢C18柱,甲醇/甲酸梯度(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba])。BALF样本中掺入isotopically标签内部标准(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)和10 kDa大小选择过滤器过滤(EMD微孔,Billerica,妈,美国)。生物标志物的信号被定义为比率与最近的内部标准列运行时。样本收集和分析之间的平均时间是268天,与一系列39 - 473天。gydF4y2Ba
腺苷代谢gydF4y2Ba
BALF中腺苷代谢评估通过测量次黄嘌呤孵化后生成5µL BALF上层清液与200年50µLµM腺苷三pH值7.5 37⁰C 1 h。产生的次黄嘌呤是由反应混合包含Amplex红、黄嘌呤氧化酶的辣根过氧化物酶和黄嘌呤氧化酶荧光测定试剂盒(开曼的化学物质,安阿伯市,美国)。信号测量与激发荧光板的读者在530 nM和吸光度在570 nM)。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
质谱信号从代谢组学数据分析使用线性回归以及学习任务,使用的错误发现率核反应能量为多个比较正确。质谱数据不是正态分布(达和皮尔森综合正常测试),日志转换之前的分析。分类比较人口平衡的发现gydF4y2Ba与gydF4y2Ba验证样本使用确切概率法。CF-CT分数作为二进制的结果分析疾病(没有BWT或支气管扩张)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba疾病(BWT或支气管扩张存在)。广义估计方程模型为每个代谢物与二项式的家人,分对数链接,健壮的标准错误和调整性和在适当的地方批/肺叶交互。编译指示连续计算机断层扫描结果疾病(%和%支气管扩张)分析了用分层mixed-effects模型为每个参与者随机拦截和随机拦截和斜坡上每一批(代谢物的函数),调整为性。预测能力的代谢物被上述分级混合效应模型研究,通过绘制接受者操作特征曲线(ROC)在12个月内为支气管扩张的计算机断层扫描跟进。曲线下的面积和95%置信区间估计计算使用ROC回归调整为肺叶(右中肺叶或海豆芽)在基线和编译指示%支气管扩张。统计分析使用GraphPad棱镜v5.0(美国圣地亚哥,CA)和占据(版本13.0;美国StataCorp,大学城,TX)。图基箱线图用于误差和离群值。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
发现代谢组学进行BALF上层清液从20学龄前儿童与囊性纤维化发生临床显示支气管镜检查(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。持续咳嗽的迹象是大多数科目(20)14日,新的评价gydF4y2Ba假单胞菌gydF4y2Ba感染(20)的或监视与另一个程序(20)的不太常见的迹象。呼吸道病原体在60%的样本,从文化中恢复过来gydF4y2Ba金黄色葡萄球菌gydF4y2Ba和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba最常见的标识(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。被选出的样本用于代谢组学反映气道炎症,6个样品有中性支气管炎(%中性粒细胞≥60%,> 50每毫升000病原体文化),9没有或轻微的支气管炎(中性粒细胞% < 40%,≤10每毫升000病原体文化),与中间值和五个样品。总共有152种代谢物中发现至少一个样品。样品与大气道嗜中性有更多的整体质谱信号,特别是那些有%中性粒细胞> 60% (gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
与中性粒细胞炎症相关的代谢被定义为那些与中性粒细胞百分比在r > 0.5或在样品倍增加信号与支气管炎gydF4y2Ba与gydF4y2Ba那些没有或轻微的错误发现率< 0.05支气管炎。这包括93种代谢物,落入四个广泛的代谢途径(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和补充表S1)。gydF4y2Ba
腺嘌呤和嘌呤代谢产物有关gydF4y2Ba
AMP在航空与支气管炎(高4.7倍gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba支气管炎的航空公司),但是腺苷减少;唯一的代谢物发现代谢组学显著减少的支气管炎。此外,腺苷酸代谢物次黄嘌呤和黄嘌呤BALF中增加4.8倍和15.1倍支气管炎的航空公司。purine-containing化合物,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)也上升支气管炎,免费的烟酰胺和犬尿氨酸,色氨酸代谢产物在NAD合成作为一个中间。gydF4y2Ba
氨基酸、小肽和相关的通路gydF4y2Ba
大量的氨基酸、二肽和三肽高度升高(> 10倍)与支气管炎,航空公司与相关系数%中性粒细胞常常超过0.7 (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。同样,支气管炎的航空公司有更高浓度的几个氨基酸代谢的产物,包括gydF4y2BaNgydF4y2Ba乙酰化衍生品的蛋氨酸,丝氨酸和赖氨酸。更高的抗氧化肽谷胱甘肽浓度氧化产品,包括二硫化谷胱甘肽(增加2.5倍)和二硫化cysteine-glutathione(增加9.0倍),也被观察到。gydF4y2Ba
Arginine-related信号通路也涉及代谢组学分析。精氨酸、瓜氨酸和延胡索酸酯参与生成一氧化氮信号分子(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),和所有这些代谢物高架在支气管炎的样本。精氨酸可以代谢鸟氨酸,初始底物在多胺的合成gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。鸟氨酸和聚胺腐胺升高在支气管炎,就像免费的腺嘌呤的生成主要是发生在聚胺合成途径(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
细胞能量代谢gydF4y2Ba
一些代谢物直接关系到能量代谢被发现在支气管炎的航空公司样本的浓度更高,包括糖酵解和三羧酸循环代谢产物(葡萄糖、柠檬酸和苹果酸)。乳酸是增加4.1倍,暗示了厌氧代谢。参与脂肪酸氧化代谢产物,包括碱和acylcarnitine,也升高。代谢组学还显示浓度升高1,5-anhydroglucitol支气管炎,复合,调节血糖控制和有消炎的作用gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
脂质gydF4y2Ba
一些脂质代谢产物被升高的支气管炎,包括常见的细胞膜脂质(phosphoethanolamine和胆固醇)和那些参与的信号通路(花生四烯酸和肌醇)。几支气管炎lysolipids也升高。gydF4y2Ba
代谢组生物标志物和早期结构肺部疾病gydF4y2Ba
确定结构早期肺部疾病之间的关系,我们开发了针对性的质谱分析方法的一个子集28代谢组生物标记的质谱检测使用先前建立的方法(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)包括氨基酸、二肽,腺嘌呤嘌呤、烟酰胺、多胺、二硫化谷胱甘肽,谷胱甘肽(氧化谷胱甘肽),以及尿素作为一个潜在的稀释标记(补充表S1)。这个生物标记面板被应用到一组验证样本34学龄前儿童进入休息一会儿CF在42研究访问(8纵向采样对象)。受试者发现组相比,支气管镜检查和胸部计算机断层扫描在休息一会儿CF进行一次临床稳定,就是明证降低中性粒细胞计数和更少的恢复病原体与我们发现数据集(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。早期囊性纤维化肺病的异质性是由获得解决BALF独立于两个独立的叶(右中肺叶和海豆芽)在每个研究访问和使用lobe-specific胸部电脑断层分数进行分析。gydF4y2Ba
代谢组生物标志物和炎症标记物gydF4y2Ba
传统的炎症标记物包括细胞计数和引发测量样本正确的中部叶各科(n = 42)。分析揭示了重要的负关联(系数(95% CI))之间的平衡中性粒细胞计数细胞总数(%)和腺苷(−0.376(0.569 - 0.184−−))、谷胱甘肽(−0.285 (0.419 - 0.150−−))。显著正关联发现中性粒细胞与肌苷(0.220(0.042 - -0.399))和鸟氨酸(0.017 (0.008 - -0.025))。引发的严重的负面协会发现谷胱甘肽(−0.137(0.266 - 0.007−−)),与肌苷显著正关联(0.365(0.227 - -0.503)),亮氨酸(0.071(0.004 - -0.139)),鸟氨酸(0.012(0.004 - -0.020))和亚精胺(0.010 (0.005 - -0.016))。任何代谢组之间无显著关联观察生物标志物和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶,这些分析是有限的,中性粒细胞弹性蛋白酶的42个样本中发现只有五个。gydF4y2Ba
代谢组生物标志物和结构性的肺部疾病gydF4y2Ba
统计模型是利用评估各种代谢物之间的关系和lobe-specific结构性肺病使用二分变量(存在/没有疾病)和杂注连续的评分系统。叶结构肺病(BWT作为标记早期疾病或支气管扩张的标志后疾病)腺苷浓度较低(或0.32;p < 0.001;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba比叶样本没有BWT或支气管扩张。趋势增加下游腺苷酸代谢物次黄嘌呤(或2.32;p = 0.203)和黄嘌呤(或2.30;p = 0.197)也被观察到。谷胱甘肽在叶与结构性疾病显著降低(或0.40;p < 0.01),氧化谷胱甘肽(或0.16;p < 0.01)。氨基酸之间的联系和结构肺部疾病没有统计学意义,但是Leu-Pro二肽显著升高叶,结构肺病(或> 100;p < 0.001)。gydF4y2Ba
使用lobe-specific编译指示(Perth-Rotterdam注释了网格的形态学分析)疾病分数,我们观察到负相关性对腺苷(β=−0.74,p = 0.014),谷胱甘肽(β=−0.82,p = 0.008) (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。相比之下,正相关性观察腺苷酸代谢物的次黄嘌呤(β= 0.93,p = 0.003)和黄嘌呤(β= 1.46,p < 0.001)以及氨基酸苯丙氨酸,酪氨酸,和Leu-Pro二肽(β= 2.14,2.13,2.16,p < 0.001)。类似的结果观察bronchiectasis-specific编译指示的评分(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
代谢组学生物标志物的预测能力gydF4y2Ba
分层混合效应模型和roc利用评估代谢物的能力来预测开发新的支气管扩张在下一年度访问,在29个孩子使用数据。代谢物预测未来的支气管扩张中次黄嘌呤(βgydF4y2Ba1gydF4y2Ba= 0.19 (0.06 - -0.31);p = 0.003),苯丙氨酸(βgydF4y2Ba1gydF4y2Ba= 0.27(0.11 - -0.43))和Leu-Pro(βgydF4y2Ba1gydF4y2Ba= 0.17 (0.01 - -0.33))。这些代谢物是一个更好的预测比中性粒细胞弹性蛋白酶(β支气管扩张gydF4y2Ba1gydF4y2Ba= 0.08(0.00 - -0.16)),已知的早期生物标志物囊性纤维化肺病(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
早期结构肺病和腺苷代谢gydF4y2Ba
这些分析表明早期肺病和活动之间的关联的腺苷酸代谢途径,腺苷是通过腺苷脱氨酶的行为转化为尿酸,嘌呤核苷酸磷酸化酶和黄嘌呤氧化酶。直接评估这些活动,我们测量腺苷代谢BALF上层清液。BALF样本儿童重要的支气管炎,但不是那些没有支气管炎,次黄嘌呤代谢腺苷(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba),表明提高腺苷脱氨酶和嘌呤磷酸化酶的活动。休息一会儿CF样品从叶支气管扩张也有显著的腺苷代谢活动。黄嘌呤氧化酶活性在这些样品没有检测到(没有显示)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
使用代谢组学,我们确定了一些代谢产物和代谢途径改变的中性气道炎症与囊性纤维化年幼的儿童,包括那些涉及腺嘌呤嘌呤,氨基酸和肽,细胞能量和脂肪。其中的几个途径,包括那些有关腺苷代谢,氧化应激和蛋白质分解代谢与结构性肺部疾病密切相关。虽然许多这些通路也改变了在大一点的孩子gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba),这项研究表明这些代谢变化发生在疾病过程的早期发病前的永久结构肺损伤。这些途径代表潜在的治疗靶点,病人的相关代谢物生物标记发展中支气管扩张的风险。gydF4y2Ba
尤其是腺苷代谢途径似乎改变了早期和预测未来的疾病。腺苷发挥着重要而复杂的角色在调制信号对炎症的反应gydF4y2Ba22gydF4y2Ba),职业和消炎作用,尽管正常气道腺苷浓度被认为是抗炎(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。腺苷和腺苷代谢活动可能升高增加的减少气道炎症反应和次黄嘌呤和黄嘌呤代谢产品导致氧化应激通过黄嘌呤氧化酶代谢,生成氧气过氧化物(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
增加氧化应激在早期疾病和观察减少谷胱甘肽是一致的,主要的抗氧化剂的气道(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。一直在观察,降低气道谷胱甘肽浓度降低学龄前儿童与囊性纤维化gydF4y2Ba27gydF4y2Ba),虽然我们的研究首次证明关系结构性肺部疾病。我们的能力来检测这些关系可能反映了我们使用lobe-specific灌洗和计算机断层扫描分数占疾病异质性。有点令人惊讶的是,氧化谷胱甘肽的浓度也降低了在休息一会儿CF样本,虽然我们怀疑这可能反映了无法保护氧化状态的储存和运输这些样品。gydF4y2Ba
这些发现表明,药物影响腺苷代谢在囊性纤维化的潜在治疗靶点。这类药物可以代表“挂在低处的水果”,因为几个相关药品批准或后期临床试验。例如,嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂阻断次黄嘌呤的合成(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba痛风的临床试验。此外,黄嘌呤氧化酶抑制剂febuxostat最近被批准用于痛风(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba),但也已被证明能够降低气道炎症在急性肺损伤的动物模型gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。虽然我们没有检测BALF的黄嘌呤氧化酶活动浮在表面的,高浓度的黄嘌呤和尿酸(黄嘌呤氧化酶代谢产品)呼吸道样本表明,这种酶是活跃的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba,可能限制了气道上皮细胞表面。的确,我们的腺苷代谢研究可能低估总活动因为我们只能评估可溶性酶的活动,而不是贡献发现气道表面。gydF4y2Ba
之间的紧密联系氨基酸和二肽与早期疾病符合中性粒细胞弹性蛋白酶等提高蛋白酶的活性。这些研究结果支持先前的研究确定气道蛋白酶作为潜在的治疗靶点在早期的囊性纤维化肺病(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。值得注意的是,Leu-Pro二肽是更容易发现和预测比中性粒细胞弹性蛋白酶,这表明它和类似的代谢组学的蛋白酶活性指标生物标记可能更敏感。gydF4y2Ba
代谢组学发现建议几个arginine-related信号通路调节的气道炎症。鸟氨酸浓度的增加意味着更多的精氨酸酶活性在发炎的航空公司和与之前报道一致提高囊性纤维化痰多胺(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。由于尿素是精氨酸酶活动的另一种产品,这种关系可能会影响尿素作为气道稀释标记的效用。瓜氨酸浓度的增加和延胡索酸酯也观察,表明大通量一氧化氮合成途径。然而,据报道,呼出一氧化氮在囊性纤维化(低gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。这种差异的原因尚不清楚。gydF4y2Ba
事实上,一些代谢物鉴定在我们的研究中有潜在的生物标记物早期肺部疾病。许多这些代谢物检测的常规方法和可能作为指标更敏感的风险儿童比当前的黄金标准中性粒细胞弹性蛋白酶(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。此外,一些代谢特征的观察检测BALF中呼出的气冷凝液从年幼的孩子gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba),提供了潜在的发展相对的无损伤技术,及早发现儿童结构性肺部疾病。gydF4y2Ba
有一些局限性,可能影响我们的发现。所有受试者空腹支气管镜检查的时候,和可能的代谢模式将在非个人不同。我们也没有评估治疗的影响超出了一个间接改变气道炎症的影响。同样的,我们不能确定细菌病原体的直接贡献的代谢组学的信号。然而,鉴于囊性纤维化的复杂性呼吸道微生物(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba),评估的相对贡献主机gydF4y2Ba与gydF4y2Ba细菌病原体构成了严峻挑战。gydF4y2Ba
另一个限制是,我们利用我们发现中性粒细胞百分比定义气道炎症代谢组学分析。当气道中性粒细胞炎症的广为接受的标志(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),这种方法也有一些缺点因为增加在其他细胞计数(如淋巴细胞在急性病毒感染)或抽样问题可能会改变%中性粒细胞和气道炎症之间的关系。同样,中性粒细胞计数仅可能不会完全反映其活动或倾向导致气道损伤。然而,我们观察到的许多代谢产物和代谢途径之间的联系被发现代谢组学和其他炎症标记物以及结构性的肺部疾病。这些联系提高我们的信心,我们的调查结果反映出囊性纤维化早期气道疾病病理生理学。gydF4y2Ba
本研究专注于代谢物服从我们建立质谱方法,我们还没有分析其他代谢物被发现代谢组学等那些参与细胞活力和脂质代谢。这些代谢物需要不同的质谱分析方法检测,但他们为进一步研究提供了肥沃的土壤。gydF4y2Ba
总之,质谱分析代谢组学证明中性气道炎症与囊性纤维化是幼儿从许多途径与代谢物浓度增加有关,其中一些是当前和未来的预测结构早期肺病。特别是,腺苷代谢变化和产生的氧化应激与支气管炎和结构为非侵入性生物标志物检测和肺部疾病,并提供机会作为有前途的治疗干预的目标。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢Pheris Karanja(教堂山北卡罗来纳大学教堂山分校、数控、美国)和卢克·贝瑞(西澳大利亚大学,澳大利亚珀斯)与这些研究他们的援助。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
可以从本文的补充材料gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
支持声明:C.R.以斯帖Jr, l . Turkovic硕士Muhlebach,克里根被NIH / NHLBI R01-HL116228支持。小C.R.以斯帖也支持数控trac 50 kr51009, NIH / NIEHS P30-ES10126, NIH / NHLBI K23-HL089708。l . Turkovic t·罗斯诺夫和克里被NHMRC GNT1000896支持。司令部鲍彻是由国立卫生研究院/ NHLBI HL34322 HL107168, P01-HL08808, P30-DK065988 P01-HL110873, P50-HL107168。资金信息,本文已沉积的gydF4y2Ba资助者打开注册表gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
利益冲突:披露可以找到与这篇文章gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2016年3月11日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2016年8月27日。gydF4y2Ba
- 版权©2016人队gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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