摘要
在肺动脉高压中,存在广泛的肺血管异常表现,所有的血管都起源于内皮http://ow.ly/IWH2305bXpQ
1958年,Donald Heath和Jesse Edwards在肺动脉高压研究领域的一篇里程碑式的论文中描述了伴随严重肺动脉高压的肺血管病理学[1].他们检查了先天性心脏病合并肺动脉高压患者和原发性肺动脉高压(现在称为特发性肺动脉高压(PAH))患者的肺组织样本,区分了严重程度的六个等级,并引入了“丛状病变”这个术语。从那时起,丛状病变就成为人们感兴趣的话题,并经常引起争论[2- - - - - -5].让我们来谈谈一些未解决的问题和问题:为什么这些病变会形成?病人的肺中有多少这样的病变,它们在血流动力学上是否重要?什么是细胞成分和细胞起源?一些研究人员继续对这些问题感到厌烦,并得出结论,这些复杂的血管病变对少数病理学家来说主要是一种娱乐。
我们认为,这些严重形式的PAH的典型病变确实非常有趣。首先,它们是肺特有的,它们可以教给我们血管生物学的基本原理;例如,血管生物学的第一条“定律”,即内皮细胞必须是单层细胞[6].网状病变中,内皮细胞堆积,单层规律被打破。这一事实为进一步的研究打开了大门,从而形成了病理生物学假设和概念,如内皮细胞损伤导致抗凋亡、表型改变、腔内消除细胞增殖:“错误的血管生成”和“错误的伤口愈合”[7].事实上,这些复杂的血管病变给我们上了很多课,他们的研究极大地丰富了我们对肺循环对慢性压力的细胞反应谱的知识。其次,丛状病变是不可逆的,通常很难治疗的肺血管综合征的标志。这在肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)中当然是正确的,一些作者报道,丛状病变的存在与血栓动脉内膜切除术后持续的肺动脉高压有关[8](而其他人则认为CTEPH中不存在丛状病变[9])。第三,与丛状病变不同,腔内闭塞病变在血流动力学上确实很重要,这一概念促使人们寻找存在此类病变且对血管扩张剂治疗无反应的动物模型。这些模型是“两大热门”模型;例如,monocrotaline,内皮细胞毒性生物碱,加上Okadaet al。[10],或血管内皮生长因子(VEGF)受体阻滞剂Sugen 5416加慢性缺氧[11].肺血管管腔闭塞的动物模型并不是自发可逆的,已被接受为临床前药物试验的模型。
在此背景下,Ghignaet al。[12在这一期的欧洲呼吸杂志是非常有趣的,因为作者报道,除了丛状病变,PAH中存在另一种典型的血管病变:一个相对较大的血管结构连接肺动脉、支气管和肺静脉血管系统。作者将此类病变描述为“单一毫米级纤维血管病变”,缩写为SiMFis,并将其与咯血的发生联系起来。此外,作者提供了定量数据,以区分肺血管病变患者BMPR2在没有携带这种突变的PAH患者中发现的突变[12].在对肺移植后的组织进行的组织学研究中,BMPR2突变携带者表现出更多的支气管动脉肥大,以及更明显的静脉重塑和SiMFis的存在。在移植前,BMPR2队列中的患者更常出现咯血发作,而其他临床(如。血液动力学严重程度和纽约心脏协会功能等级)和组织学(如。丛状病变和血管周围炎症的存在)特征在突变携带者和非携带者之间具有可比性。
支气管循环和肺循环之间的吻合连接已知存在于正常肺中,以前有人认为这些吻合在CTEPH中变得更加重要[13]及多环芳烃[14].而在后一篇论文中,有争议的是丛状病变可能是吻合的发展的结果,来自Ghignaet al。[12似乎表明丛状病变和simfi是独立发生的。然而,丛状病变和simfi无关的最终证据必须来自对肺动脉高压肺的更广泛的体视学研究。目前尚缺乏一个明确的机制来回答SiMFis如何产生的问题,但一个可能的解释可能是vegf驱动的支气管血管生成,这可能是由于局部组织缺血或血管周围炎症导致缺氧诱导因子-1α稳定的结果。丛状血管重塑和支气管循环之间的联系从实验的角度来看也很有趣:众所周知,小鼠不仅缺乏支气管循环,而且在刺激大鼠产生pah样疾病时,更不容易发生闭塞性血管重塑[15].
Ghignaet al。[12]证实先前报道的支气管动脉肥大和咯血的频率较高BMPR2突变阳性病人[16].作者还证明了两者之间的联系BMPR2突变状态和simfi的存在。鉴于目前对BMPR2在信号方面,几乎没有理由假设BMPR2突变本身,通过一种未知的分子机制,会导致吻合口的形成和咯血。突变型和特发性PAH患者之间的差异不是分类的,而是定量的。SiMFis和咯血确实发生BMPR2突变阴性患者,尽管频率较低。研究患者的临床资料不提示有更严重的疾病BMPR2突变携带者,但一般来说,血液动力学损害和疾病进展往往更严重BMPR2突变携带者(17].显然,并非所有患者都在肺移植前接受了血流动力学评估,所以BMPR2突变携带者可能有更严重的疾病,这可能解释SiMFis和咯血的更高频率。
G的文章hignaet al。[12从另一个角度来看也很了不起。作者报道了一些功能性II类患者的肺移植。此外,移植也在一些只接受单一口服药物治疗的患者中进行。在这些患者中,移植是由于出现严重咯血。这些病例表明,咯血是肺动脉高压的一种危及生命的并发症,尽管可用药物治疗和支气管动脉栓塞,但仍需要进行移植。
综上所述,肺动脉高压丛状动脉病变的复杂性随着对支气管肥大的认识和肺动脉高压中支气管-肺吻合的增加而变得更加复杂。有待回答的重要问题不仅仅是是否BMPR2突变确实在这些吻合的发展中发挥作用,但也包括CTEPH、PAH肺静脉闭塞疾病和遗传性出血性毛细血管扩张相关肺血管疾病之间的重叠是否比目前认识的更多,“毛细血管前”肺动脉高压是否仍然适用于丛状动脉病变患者。一个总体的概念可能正在浮现:在血栓内膜切除术组织样本中,肺血管异常表现的范围很广,包括吻合、网状病变、静脉异常甚至是肉瘤性改变[18,均可起源于肺血管内皮。
脚注
利益冲突:无声明
- 收到了2016年9月21日。
- 接受2016年10月7日。
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