摘要
博舒替尼治疗的肺部并发症和达沙替尼的潜在交叉不耐受http://ow.ly/UKWu303KGhx
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针对BCR/ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和ponatinib,已经彻底改变了慢性髓系白血病(CML)患者的管理[1].据报道,使用这些药物治疗的患者出现胸腔积液和肺动脉高压[2- - - - - -4].这些副作用在达沙替尼使用中更为常见,停药后具有部分或完全可逆性[3.].博舒替尼是第二代TKI,用于对伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼不耐受或耐药。在本报告中,我们描述了两例达沙替尼诱导的PAH恶化和两例严重的胸腔积液,提示博舒替尼和达沙替尼的肺毒性重叠。
患者1,44岁,白种人CML,先后接受羟脲酰胺、伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼治疗。在服用达沙替尼3年后,她主诉运动性呼吸困难,纽约心脏协会功能分级(NYHA FC) II。超声心动图显示右心室扩张,估计肺动脉收缩压(PAP)为80 mmHg。右心导管示毛细血管前肺动脉高压(平均PAP 34 mmHg,肺毛细血管楔压(PCWP) 9 mmHg,心脏指数(CI) 3.8 L·min−1·米−2肺血管阻力(PVR) 3.7 Wood Units (WU))。确定达沙替尼诱发PAH的诊断,患者改用博舒替尼(500mg,每日1次)。在初步临床改善后,患者在服用博舒替尼2个月后病情迅速恶化(NYHA FC IV伴右心衰和心包积液)。右心导管证实血流动力学恶化(平均PAP 50 mmHg, CI 3.1 L·min−1·米−2, PCWP 6 mmHg, PVR 8.45 WU)。停用博舒替尼,开始使用波生坦后病情迅速好转(NYHA FC I)。6个月时,6分钟步行距离为474米,右心导管显示血流动力学改善(平均PAP 27 mmHg, PCWP 5 mmHg, CI 3 L·min−1·米−2和PVR 4.1 WU)。
患者2,48岁,白种人,患有CML,在2年期间用伊马替尼治疗,随后用达沙替尼治疗。在使用达沙替尼2年后,她开始抱怨劳力性呼吸困难,超声心动图怀疑肺动脉高压。诊断为肺动脉高压(平均PAP 45 mmHg,收缩期PAP 75 mmHg,舒张期PAP 32 mmHg,右房压9 mmHg, PCWP 19 mmHg, CI 3.1 L·min−1·米−2和PVR 4.6 WU)。达沙替尼改为尼罗替尼,然后改为伊马替尼。2012年10月,停用达沙替尼7个月后,右心导管显示PAH持续存在,他达拉非开始治疗。2013年6月,患者出现轻度毛细前肺动脉高压(平均PAP 30 mmHg, PCWP 8 mmHg, CI 3.9 L·min)−1·米−2和PVR 2.7 WU)。2013年11月,由于血液反应不理想,伊马替尼改为博舒替尼(500mg,每日一次)。博舒替尼治疗4个月后,患者病情恶化(NYHA FC III),右心导管检查显示明显的血流动力学恶化(平均PAP 47 mmHg, PCWP 15 mmHg, CI 3.4 L·min−1·米−2和PVR 4.8 WU)。由于有有限的治疗选择,博舒替尼继续减少剂量300毫克,每天一次。2016年3月确认持续的血流动力学加重(平均PAP 53 mmHg, PCWP 13 mmHg, CI 2.6 L·min−1·米−2和PVR 7.7 WU)。安布里森坦与他达拉非联用,博舒替尼停用。
患者3,79岁高加索女性CML,自2014年开始接受伊马替尼治疗,2014年8月因皮疹改用达沙替尼(100mg,每日1次)。此时超声心动图正常。2015年3月,患者开始主诉运动性呼吸困难并伴有中度双侧胸腔积液。达沙替尼继续以相同剂量服用,最终于2015年7月改用博舒替尼,因为尽管使用了利尿剂,但仍存在轻度胸腔积液。一个月后,由于双侧淋巴细胞丰富的胸腔渗出液,呼吸困难加重。治疗包括博舒替尼停药、利尿剂和泼尼松龙(30mg)。患者病情迅速好转,逐渐停用皮质类固醇,无复发。
患者4,一名81岁的高加索女性,2005年诊断为CML,接受伊马替尼治疗2年,随后接受达沙替尼治疗。2009年3月,由于胸腔和心包积液,达沙替尼改为尼罗替尼,停药后胸腔和心包积液迅速消失。2014年10月,治疗改为博舒替尼(400 mg,每日1次)。6个月后,劳力性呼吸困难显示轻度双侧胸腔积液。继续服用博舒替尼,6个月后临床病情恶化,出现严重的双侧胸膜和心包积液。胸膜液分析显示为富含淋巴细胞的胸腔渗出液。停用博舒替尼后胸腔积液迅速消退。
我们报告了四例经批准用于CML患者的新型TKI药博舒替尼的肺血管和胸膜并发症。由于不同蛋白激酶之间的atp结合口袋的结构守恒,TKI的选择性通常是这些化合物发展的关键问题,并解释了为什么大多数TKIs对各种各样的激酶具有抑制作用。由于在大多数肿瘤中涉及多种信号通路,因此同时抑制几种激酶的可能性有时代表着一种优势。然而,TKIs的整体毒性也可能与对几种激酶的非选择性抑制有关。到目前为止,与其他TKIs相比,达沙替尼的肺部副作用,包括胸腔积液和多环芳烃的报道更为频繁。事实上,达沙替尼诱导的渗出性胸腔积液是一种常见的不良事件,发生率在15%至35%之间[2,3.,5- - - - - -7].尽管已知的博舒替尼诱导的胸腔积液发生率被认为是罕见的[8,9],我们报告两例渗出性淋巴细胞性胸腔积液,在博舒替尼停用后迅速消退。达沙替尼也可能诱发多环芳烃,估计最低发病率为0.45% [3.].我们最近证明,达沙替尼以剂量依赖的方式通过线粒体活性氧产生导致肺血管损伤,从而增加发生多环芳烃的易感性[10].达沙替尼相关多环芳烃(如。与厌食药物相比),停用达沙替尼后,大多数患者的肺血管疾病有所改善[3.].由于我们的两例博舒替尼相关PAH发生在先前使用达沙替尼诱导的PAH患者中,我们不能排除这些病例是由于先前使用达沙替尼而增强或促进的。这一假设与我们最近的研究结果一致,即在动物模型中,达沙替尼可能会在出现第二次“打击”(单野百合碱或慢性缺氧)时增加发生肺动脉高压的风险[10].
最近报道了一例ponatinib诱导的PAH,提示几种TKIs可能引发肺血管毒性[11].由于达沙替尼、ponatinib和bosutinib也是已知的Src酪氨酸激酶抑制剂,可以想象该途径可能与tki诱导的PAH有关。然而,达沙替尼介导的肺内皮细胞凋亡不依赖于Src激酶抑制[10].此外,博舒替尼是已知的成纤维细胞生长因子受体和丝裂原激活蛋白激酶的有效抑制剂,这些蛋白激酶是已知参与内皮细胞存活的信号通路[12,13],因此我们假设内皮细胞的凋亡可能是潜在的机制。由于只有少数暴露于TKIs的患者会发展为PAH,因此可能需要其他辅助因素来发展胸膜肺并发症[14].在提出的病例报告中,应该强调的是,年轻患者发展为PAH,而老年患者发展为胸腔积液。虽然这个有限的病例系列不足以得出年龄效应的结论,但它与之前发表的达沙替尼诱导PAH的中位年龄约为50岁的报道一致[3.].
总之,医生应该意识到博舒替尼治疗的肺部并发症和达沙替尼潜在的交叉不耐受。当TKIs治疗的患者出现不明原因的呼吸困难时,应进行胸部x线摄影和经胸超声心动图,以确定可能的胸膜或肺血管并发症[15].
确认
我们感谢法国肺动脉高压药物警戒网络VIGIAPATH,该网络由法国国家机构Sécurité du Médicament et des producits de Santé (ANSM)支持。
脚注
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年7月14日。
- 接受2016年8月25日。
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