摘要
自1993年以来,荷兰对暴露于结核病或感染后发展为结核病的高风险人群进行了有针对性的潜伏性结核病感染诊断和治疗,并对其进行了常规监测。我们描述了目标人群、诊断方法和治疗方案的趋势,并探讨了治疗开始、治疗完成和不良事件的决定因素。
从1993年到2013年,共有37729人在LTBI登记,其中28931人(77%)开始预防性治疗;其中82%的患者完成了预防性治疗,8%的患者因不良事件停止了预防性治疗。三分之二的通报病例是通过接触性调查发现的。
近年来,由于政策变化和引入了干扰素-γ释放试验,越来越多的免疫抑制疾病患者、老年人和外国出生的人得到了通报。儿童(96%)和免疫抑制(95%)更有可能开始预防性治疗。儿童(93%)也更有可能完成预防性治疗,接受利福平或利福平/异烟肼方案治疗的人也是如此(分别为91%和92%)。后者由于不良事件而停止预防性治疗的可能性也低40%。
在这些操作条件下,LTBI管理的目标人群中发生结核病的风险估计降低了40-60%。
摘要
系统监测和评估能够成功地管理潜伏性结核病感染http://ow.ly/X6D2A
简介
背景
2014年5月,世界卫生组织(世卫组织)启动了终止结核病战略,以加强在世界范围内消除结核病的努力[1].对于低发病率国家,即每10万人口结核病发病率低于10人的国家,世卫组织和欧洲呼吸学会(ERS)制定了消除结核病框架[188bet官网地址2,3.]以及世卫组织制定了在低结核负担国家管理潜伏结核感染的指导方针[4].该框架的关键干预措施之一是在结核病高危人群中筛查LTBI,并为感染者提供预防性治疗。荷兰在20世纪80年代初就已经达到了结核病发病率低的国家地位。自那时以来,结核病通报率稳步下降,2014年降至每10万人4.9人;2014年73%的患者是在国外出生的,荷兰出生人口和外国出生人口的结核病通报率分别为每10万人1.5例和33.3例。
几十年来,荷兰除了积极发现结核病病例外,对特定高危人群进行有针对性的LTBI筛查一直是结核病控制的支柱,例如对新移民和寻求庇护者进行放射筛查[5) (表1).市政公共卫生部门(MPHSs)在结核病接触者、经常接触结核病的(卫生)专业人员和前往结核病流行地区的旅行者中进行慢性结核病感染筛查和治疗。靶人群(如免疫功能低下者)的LTBI筛查大多在临床环境中进行。LTBI的诊断基于1)结核菌素皮肤试验(TST)或干扰素-γ释放试验(IGRA), 2)评估(最近)结核病暴露的可能性和3)排除活动性结核病。筛选算法在特定年龄和目标群体之间有所不同(在线补充表S1)。IGRA在2005年左右首次在荷兰使用。2010年,国家LTBI诊断指南建议在TST反应≥5mm的患者中使用IGRA进行两步治疗(在线补充表S1) [6].根据患者患结核的概率、预防治疗的禁忌指征和开始预防治疗的意愿,为其提供预防性治疗或2年的放射随访。2000年以前,首选的预防性治疗方案是异烟肼6个月。自2000年起,越来越多地使用较短的治疗方案,自2008年以来,国家指南建议仅使用4个月的利福平或3个月的利福平/异烟肼。
在本文中,我们描述了LTBI记录和报告工具,以及21年LTBI监测和评估的结果,重点关注目标群体的LTBI筛查趋势和使用的预防性治疗方案。此外,我们研究了预防性治疗期间的死亡原因,并探讨了与不良事件发生相关的预防性治疗开始、预防性治疗完成和预防性治疗中止的风险因素,并估计了在确诊为LTBI的人群中,预防性治疗对活动性结核病的风险降低。
LTBI监控系统
MPHSs在荷兰结核病登记册(NTR)中登记LTBI病例。NTR是一种匿名的全国性基于网络的结核病和慢性结核分枝杆菌感染病例监测系统。结核病通报是强制性的,慢性结核感染报告是自愿的。该系统开始于1993年,是TB和LTBI病例的纸质病例登记。它捕获由MPHSs新诊断或报告给MPHSs的LTBI病例。记录的数据包括患者的人口统计学特征、目标人群、诊断方法和患者管理(预防性治疗方案或放射随访)、预防性治疗的完成情况以及中断预防性治疗的原因(不良事件、活动性结核病的发展或不坚持)。未说明不接受预防性治疗的原因。数据收集分为两个阶段:第1阶段的人口统计学和诊断数据,第2阶段的治疗结果数据。对于每个阶段,专门的数据管理人员通过检查内部一致性和完整性来验证数据。仅使用验证过的第1阶段状态的数据来确定报告的病例数,仅使用验证过的第2阶段状态的治疗结果结果来确定治疗结果结果。
2005年,用于通报的病例记录表格(CRF)被分为结核病和慢性乙型肝炎的单独CRF。这两种表格都与由国家公共卫生和环境研究所(RIVM)主办的传染病监测中央网络登记册" OSIRIS "相结合。修订了LTBI CRF的内容。当时,据观察,要报告的LTBI的病例定义不明确:一些MPHSs仅报告开始预防性治疗的病例,而另一些MPHSs也报告被认为是不符合预防性治疗条件的“旧的或遥远的”感染的新诊断病例。通过了一个新的LTBI病例定义,严格基于根据国家指南进行预防性治疗的资格。这包括以下病例:1)近期感染的可能性很高(<2年前),2)严重的免疫抑制疾病(如。HIV感染),3)与过去活动性结核病一致且没有适当治疗的肺纤维化病变,4)计划的免疫抑制治疗(肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂/器官移植)。接受初级化学预防的儿童结核病接触者和免疫功能低下的结核病接触者不被认为是可报告的LTBI病例。如果它们稍后显示测试转换,则报告它们。
CRF中引入了先前记录在“其他”项下的LTBI筛查目标人群的其他类别:患有严重免疫抑制疾病或未使用免疫抑制药物的人,胸椎内无活性纤维化病变的人,并将IGRA作为诊断方法。预防治疗期间不良事件的性质不再记录在LTBI的新CRF中。每年在国家监测报告中分析和报告结核和慢性呼吸道感染指数数据,并通过一个可公开访问的网站(www.tbc-online.nl eng /).
方法
NTR注册委员会批准使用NTR中1993-2013年期间通报的所有LTBI病例的数据用于研究目的。此外,我们通过一份简短的调查问卷,从MPHSs收集了在预防性治疗中死亡的患者的死亡原因。
我们对随着时间的推移,接受治疗和完成治疗的人群特征和趋势进行了描述性分析。趋势分析根据来源国和LTBI管理的目标人群进行分层。
根据近期暴露的可能性对目标人群进行了分类:接触调查、暴露后筛查(高危专业人员和旅行者的筛查)、暴露前筛查(高危专业人员和旅行者和卡介苗接种前)以及免疫抑制/免疫抑制治疗前的相关筛查。后者包括免疫功能低下者和免疫功能正常的患者。为了分析的目的,不良事件被定义为任何导致预防性治疗中断的不良事件。
我们用逻辑回归进行了多变量分析。我们通过多变量回归分析确定了与1)治疗开始、2)治疗完成和3)不良事件(因不良事件中止)独立相关的因素。先天的混杂因素(年龄、性别、原产国、时期)在多变量模型中是固定的。将单变量分析中p值<0.2的其他变量纳入模型,并根据逐次模型的对数似然和系数的变化进行逆向淘汰,筛选出最简约的模型。统计分析采用SPSS 22.0版(SPSS,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。
活动性结核病预防性治疗的风险降低是根据2009-2013年期间预防性治疗开始率和完成率以及报告的不同预防性治疗方案的疗效(60-90%)的乘积来计算的[7].
结果
LTBI通报病例的趋势和特征
从1993年到2013年,共有37729人被诊断并报告为LTBI。在一九九三年至一九九九年期间,本港每年登记的长期呼吸道感染个案数目由1356宗上升至2435宗,而由2010年起下降至1993年的水平(图1).2005年以后,开始治疗的病例数量和未开始治疗的病例数量都有所下降。报告的荷兰出生的LTBI病例数在2002年之前一直在增加,然后在2005年至2013年期间从1870年急剧下降到690例,而同期报告的外国出生的LTBI病例数从271例(13%)增加到655例(49%)。同时,年龄(平均±sd),从1993年的27.3±10.1岁增加到2013年的37.0±16.2岁。2005年之后,IGRA越来越多地用于诊断LTBI,在2013年通报的病例中高达83% (图1).
预防性治疗开始
37729例报告的LTBI病例中,共有28931例(77%)开始了预防性治疗(图2).1993-2013年期间,接受预防性治疗的LTBI患者比例从2005年的97%下降到65%,随后稳步上升到2011年的79%,并再次下降到2013年的71%。总的来说,在开始预防性治疗的LTBI病例中,LTBI筛查的主要指征是接触调查(61%,年范围54-71%),其次是暴露前评估(19%,年范围7-28%)。直到2005年,所有目标群体中发起预防性治疗的LTBI病例数量都有所增加。2005年以后,所有目标人群的绝对病例数都有所下降,但免疫功能低下患者和纤维化病变患者这一新目标人群除外。
1993年至1996年登记的人(93%)、15岁以下儿童(96%)、免疫功能受损者(95%)、有纤维化病变的人(83%)和通过接触调查确定的人(79%)更有可能开始预防性治疗。经多变量调整后,接受预防性治疗与1993-1996年或2009-2013年注册、年龄<15岁、女性、接触调查、免疫障碍或纤维化病变作为检测原因以及卡介苗接种阴性相关。仅接受IGRA检测与开始预防性治疗呈负相关(表2).
预防性治疗完成
在28931名开始接受预防性治疗的患者中,共有27748人(96%)获得了注册和验证的预防性治疗结果。除1183例预防性治疗未获得有效的预防性治疗注册结果外,2192例已获得有效结果的患者失去随访,即。其中12%的患者开始接受预防性治疗。
在27 748名预防性治疗有效的患者中,85%完成了治疗,即。占登记病例总数的82%。儿童(93%)、专业人员(91%)、暴露后旅行者(93%)和有纤维化病变的人(93%)更有可能完成治疗。完成率随着时间的推移而变化。在多变量分析后,1993-1996年或2009-2013年的诊断、年龄<15岁、男性、荷兰出生、农村居住、目标群体免疫抑制、专业高危人群、旅行者和纤维化病变以及含利福平方案与治疗完成相关(表3).与接受6-9个月异烟肼治疗的患者相比,接受4个月利福平或3-4个月利福平/异烟肼联合治疗的患者完成预防性治疗的调整比值比分别为1.7 (95% CI 1.3-2.2)和1.7 (95% CI 1.4-2.0)。
不良事件
共有2105人(7.6%)因不良反应而停止预防性治疗。不良事件的性质仅在1993-2004年期间进行了登记。在此期间因不良事件而停止预防性治疗的1392人中,33%有肝功能障碍,10%有神经功能障碍,11%有心理功能障碍,10%有过敏,1%有视觉功能障碍,1%有关节痛,21%有非特定不良事件,12%未知。
据报告有17人(0.1%)在预防性治疗期间死亡。其中7人,其中5人在2005年以前登记,我们无法检索关于死亡原因的信息。其余10人的死亡原因与MPHSs所述的预防性治疗无关。2人因过量服用异烟肼自杀,8人死于心脏事件、恶性肿瘤或其他特定的非预防性治疗相关原因。
不良事件导致治疗中断的相关因素为女性、荷兰出生、农村居住和以异烟肼单药作为预防治疗方案。1997年至2008年的诊断、年龄<5岁和含利福平的治疗方案与因不良事件而中断治疗的可能性较低相关(表4).在控制了这些因素后,与接受6-9个月异烟肼治疗的患者相比,接受4个月利福平和3-4个月利福平/异烟肼治疗的患者因不良事件而停止预防性治疗的调整比值比最低,分别为0.63 (95% CI 0.44-0.90)和0.58 (95% CI 0.45-0.74)。
降低LTBI患者患结核病的风险
2009-2013年期间,74%的合格人员开始了预防性治疗,90%完成了预防性治疗。假设预防性治疗方案的估计有效性在60%至90%之间,在确诊为LTBI的总人口中,预防性治疗活动性结核病的风险降低在40%至60%之间。
讨论
在荷兰21年的计划性LTBI管理期间,有37729人在LTBI注册;其中77%开始了预防性治疗。总的来说,在所有报告的接受治疗的病例中,已知有82%已完成治疗。经通报的LTBI病例中有三分之二是通过接触性调查发现的。病例的目标群体和人口统计学特征随着时间的推移而发生变化,在过去十年中通报的免疫抑制疾病病例、老年病例和外国出生病例更多。在更有可能发展为活动性结核病的人群中,开始预防性治疗的人数最多:免疫抑制者、儿童和结核病接触者。儿童和免疫抑制者也更有可能完成预防性治疗,利福平或利福平/异烟肼方案治疗的人也是如此。接受这些方案治疗的患者也不太可能因不良事件而停止预防性治疗。
随着时间的推移,政策的变化以各种方式影响了预防性治疗开始和完成的年比率。将LTBI筛查扩大到老年和国外出生的人群降低了预防性治疗的接受率和预防治疗的完成率,但将免疫抑制者作为一个目标群体,显示出相对较高的预防性治疗接受率和完成率,可能降低了总体比率。
利福平/异烟肼3-4个月和利福平4个月的短程治疗方案自2009年在荷兰引进后迅速采用。相对较高的治疗完成率与密切接触者中报告的治疗完成率相当[8].最近一项对随机临床试验的系统综述显示,与异烟肼单药治疗相比,利福平单药治疗和利福喷丁/异烟肼方案的疗效相似,不良事件显著减少[9].在本研究中,利福平/异烟肼3-4个月的不良事件发生与异烟肼单药治疗的不良事件发生无显著差异,但本综述中使用的证据被评为非常薄弱。在我们的观察性研究中,更多接受6-9个月异烟肼治疗的患者因不良事件而停止治疗。我们得出结论,在荷兰,在12剂量利福喷丁/异烟肼方案可用之前,其他基于利福霉素的方案有更好的完成率,因此优于单独使用异烟肼的方案。
我们的研究有许多局限性。登记不是强制性的,在21年涵盖的过程中,由于上述原因,符合条件的LTBI病例报告既少报,也多报。因此,很难解释开始预防性治疗的趋势。然而,自2005年以来,这些数据越来越多地用于管理信息和监测目的,这可能提高了准确性、可比性和完整性。因此,我们认为2009-2013年期间的治疗启动率合理地反映了公共卫生部门的实际情况。在临床部门诊断和管理的病例越来越多,例如抗tnf -α治疗的候选病例,因为MPHSs加强了与临床医生的合作,并为临床部门确定的LTBI患者以及结核病患者提供了治疗支持。
描述预防性治疗开始趋势时的另一个限制是多年来政策变化引起的研究人群的异质性。例如,直到2005年,来自高流行地区或1945年以前在荷兰出生的bcg疫苗接种人员(远程感染可能性高的人)都没有成为LTBI筛查的目标,甚至在接触者调查中也没有。继2010年引入IGRA和欧洲接触者调查共识声明后[10],将传染性结核病患者的密切接触者纳入LTBI检测的目标人群,无论年龄、卡介苗接种情况或原产国如何。一些mphs很快采纳了新的指导方针,而另一些则需要更长的时间。这种差异是难以避免的,因为荷兰的公共卫生是地方当局的责任。荷兰结核实际控制委员会(CPT)在协商一致的基础上制定了基于证据和最佳做法的指导方针,已有60多年的历史,但CPT没有要求全面实施的授权。
荷兰是少数几个监测和评估规划性长期慢性损伤管理的欧洲国家之一[11].荷兰LTBI登记册的一个特别优势是,它与基于网络的结核病监测系统集成在一起,该系统在完整性和可靠性方面长期享有声誉[12].然而,为了对计划性LTBI管理进行评估,现有体系需要进行调整,以正确区分临床目标人群、未启动预防性治疗的原因以及不良事件的发生和性质。此外,该系统没有记录脆弱人群(儿童结核病接触者和免疫功能低下的结核病接触者)的化学预防。这是在这些人群中预防(严重)结核病的一项重要干预措施,也需要对其进行监测和评估。计划在2016年对包含上述变量的CRF进行修订。
在确诊为LTBI的人群中,对活动性结核病进行预防性治疗的风险估计降低了40%至60%。然而,在符合条件的目标群体中,LTBI筛查的接受率和覆盖率也需要较高,以实现计划性LTBI管理的最佳效果。必须从其他通常不容易获得的来源检索有关LTBI目标群体分母的信息以及筛选为LTBI的每个目标群体的人数。自2006年以来,荷兰的结核病接触者可通过结核病登记册获得相关信息。对于每个通知的结核病患者,它记录是否进行了接触者调查,有多少接触者符合筛查条件,有多少接触者进行了筛查,有多少人被确定患有结核病或LTBI [13].在2006-2010年期间,符合筛查条件的接触者中有87%接受了结核病筛查,73%接受了LTBI筛查,其中7%的LTBI检测呈阳性[14].
结论
世卫组织终止结核病战略呼吁低结核负担国家通过针对高危结核人群进行慢性慢性结核感染筛查和预防性治疗,向消除结核迈进[4].荷兰的例子表明,只要有适当的基础设施和服务组织,就可以成功地接触和服务这些群体。荷兰致力于实现世卫组织到2035年将结核病发病率降低50%的终结结核病目标,准备迎接下一个挑战,并探索在未来几年针对来自结核病高流行国家的新移民进行LTBI筛查和预防性治疗的可行性。我们的研究表明,当能够实现较高的覆盖率和治疗接受度时,将新移民中的结核病发病病例减少40-60%是可行的。一个灵活和健全的结核监测系统纳入LTBI管理是提供评估所需基本指标的关键。
脚注
编辑评论:呼吸呼吸J2016;47: 1327 - 1330。
这篇文章根据2017年1月发表的更正进行了修订欧洲呼吸杂志.
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:没有声明。
- 收到了2015年8月23日。
- 接受2016年1月11日。
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