摘要
肥大细胞数量或活动水平可以帮助确定哮喘亚型,并与治疗效果相关http://ow.ly/Xmanp
哮喘表型的异质性是对这种疾病进行充分评估和治疗的一个挑战[1].对哮喘患者高度特征队列的分子分析应该有助于确定哮喘亚型的生物标志物,这可能导致更有效和个性化的哮喘治疗[1,2].到目前为止,哮喘已经主要分为两个亚型:T辅助细胞类型2(Th2细胞) - 高哮喘,其包括患者的气道和全身嗜酸粒细胞增多谁响应于糖皮质激素;和Th2低哮喘,包括病人无气道或全身性嗜酸粒细胞增多谁不响应糖皮质激素[3.].此外嗜酸粒细胞增多,患者的Th2高哮喘气道具有2型炎症的其它标志,包括气道肥大细胞数量增加[4].
肥大细胞的许多表型特征可通过遗传和环境因素,包括与疾病的进展相关微环境中的变化来调节[5].尽管肥大细胞具有这种表型可塑性,但根据其胞质颗粒的蛋白酶含量,肥大细胞通常被分为两类:MCT,表达高水平的类胰蛋白酶,但很少或没有糜酶;和MC.TC,同时表达类胰蛋白酶和糜蛋白酶[6,7]以及组织蛋白酶G和羧肽酶A3 (CPA3) [8,9].当主持人TC在结缔组织,如皮肤,MC被发现主要是T见于粘膜部位,占肺肥大细胞的大多数(约90%)。MCT见于支气管/细支气管固有层和肺泡[10], MC人数少TC在固有层和粘膜下层的上皮下,靠近粘膜下腺体,以及在主支气管的气道平滑肌层周围[11].
呼吸道上皮刷牙的基因表达分析已确定了两个肥大细胞特异性蛋白酶的基因(在类胰蛋白酶TPSAB1和CPA3)哮喘十大最具差异表达的基因中与对照受试者[12].后续的研究进一步表明,哮喘患者,患者的Th2高哮喘有在气道显著更高上皮内的肥大细胞数比患者的Th2低组中,并且这样的上皮内的肥大细胞显示出独特的表型类胰蛋白酶的表达和CPA3但不糜[4].重要的是,上皮刷毛中胰蛋白酶和CPA3的表达与糖皮质激素的反应有关[4,这表明这种肥大细胞特异性蛋白酶代表了哮喘亚型的潜在生物标志物。然而,该研究中用于鉴定肥大细胞蛋白酶基因的分子表型方法需要支气管镜样本,因此在临床中的适用性有限[4].
一种更广泛适用的方法是分析诱导痰中的基因表达[13].在的这个问题欧洲呼吸杂志W盎et al。[14证明了胰蛋白酶和CPA3可在哮喘患者的诱导痰细胞中检测到。作者定义了三组患者:一组没有显著水平的肥大细胞蛋白酶基因表达,另一组仅检测到胰蛋白酶(MC)T),并用两者的类胰蛋白酶显著表达的第三和CPA3基因(其命名为MCT / CPA3)。糜酶表达低在所有三组,这表明管腔肥大细胞也具有相同的不寻常的蛋白酶表型(类胰蛋白酶和CPA3高和胶酶低[13]),在th2 -高水平哮喘的上皮内肥大细胞中发现[4].这些结果也与之前的报告一致,也确定了胰酶和CPA3哮喘患者诱导痰细胞的基因表达[13].在本报告中,W盎等.[14]通过表示“MC”来确认并扩展这些结果T / CPA3与“MC”相比,“MC”亚型的呼出一氧化氮含量、痰嗜酸性粒细胞、支气管敏感性和反应性升高T“子类型。此外,作者报告说,“MCT / CPA3“亚型对皮质类固醇治疗有较好的临床反应。
由W当前研究的限制盎等.[14]是不存在通过免疫组织化学定量和肥大细胞的表征中痰。虽然目前在非常低的水平,已在哮喘患者的诱导痰检测两个以前的研究[肥大细胞15,16].这两项研究还指出,哮喘患者的痰液中存在嗜碱性粒细胞(且数量高于肥大细胞)。循环中的嗜碱性细胞表达胰蛋白酶,尽管其水平远低于(<1%)存在于组织中的肥大细胞[15,17,18].此外,最近对小鼠的研究表明,某些水平的CPA3启动子活性可以在嗜碱性菌中检测到[19,20.];人类嗜碱性粒细胞中是否也存在这种情况尚不清楚。综上所述,这些结果提高了胰酶和CPA3诱导痰中可检测到的基因表达可能来自嗜碱性粒细胞而不是肥大细胞。
该研究发现胰蛋白酶和CPA3诱导痰与嗜酸性哮喘相关,对糖皮质激素的反应与临床相关,至少有两个原因。第一个原因是肥大细胞基因可以作为th2高哮喘或对皮质类固醇反应的生物标志物。这里的问题是,在诱导的痰细胞中测量基因表达是相对复杂的,不适合在病人护理环境中进行测试。一种更可行的生物标志物策略是基于血液测量肥大细胞蛋白酶,但还需要进一步的研究来确定血液测量的胰蛋白酶或CPA3在多大程度上反映了气道测量。第二个原因是肥大细胞(或嗜碱性细胞)可能在气道中协调2型免疫反应,即。它们是2型细胞因子活性的上游而不是下游。具体来说,肥大细胞或嗜碱性细胞可能是导致th2高哮喘气道嗜酸性粒细胞增多的2型细胞因子的重要细胞来源。在这个场景中,W盎等.[14用于考虑肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞靶标来治疗的Th2高哮喘提供理论基础。
脚注
支持声明:L.L.雷伯是由欧洲委员会玛丽罗多夫斯卡居里个人奖学金(H2020-MSCA-IF-2014 656086)的接收者,并从法国研究所国家德拉桑特等德拉RECHERCHE MEDICALE(INSERM)承认支持。费伊J.V.由美国国立卫生研究院(国家心脏,肺和血液研究所)承认支持授予HL109146和HL107202和桑德勒中心的基本哮喘研究。本文资金的信息已经保藏FundRef.
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com.
- 收到了2016年1月10日。
- 接受2016年1月11日。
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