摘要
晚期L-ADC中黏液变异型对化疗/TKI的敏感性增加应在III期试验中进行检测http://ow.ly/TkWXi
2011年,国际肺癌,美国胸部社会和欧洲呼吸社会研究肺腺癌的病理分类是联合修订的[188bet官网地址1].前术语腺癌具有支气管葡萄球菌特征的腺癌被重建为非含有鳞片优势腺癌(NM L-ADC)或粘液变体(M L-ADC)。该亚类化的原因是鉴定多种差异:临床,放射,病理和遗传。特别是,尽管支气管肺泡(BAC)特征总体而言是一个独立的预测因素EGFR.(表皮生长因子受体)突变在非亚洲人群中的比值比为2.84 (95% CI: 1.98-4.06) [2与其他类型肺腺癌相比,NM肿瘤表现更为明显克拉斯(Kirsten Ras)突变和缺乏EGFR.m肿瘤更容易的突变EGFR.变异[3.].这两个子类的建立为进一步研究M或NM特征是否可能成为晚期鳞癌患者量身定制治疗的新靶点提供了依据。
十多年来,肺癌一直被认为是一种异质性疾病,随着预测性生物标志物的鉴定,肺癌的管理也发生了变化[4这导致了标准疗法的改变和结果的改善。其中包括晚期肿瘤的非鳞状组织作为培美曲塞敏感性标记的肿瘤组织学,EGFR.预测对酪氨酸激酶抑制剂(TKI),促进淋巴瘤激酶重排的突变以及随后的靶向治疗的靶向抑制。这些标记现在是常规治疗决策的临床效用。最近,见过癌基因扩增被证明可以驱动对TKI的耐药性,ROS-1重排也正在进行研究克拉斯突变[4].对临床医生来说,为每一个肿瘤找到一个靶点是一个梦想,很明显,这种方法似乎使晚期非小细胞肺癌的管理得到了改善,而且这一领域的研究似乎对肺肿瘤和其他肿瘤最有吸引力。
在这一期的欧洲呼吸杂志Cadranel等等。[5的审判报告团体法语:Cancérologie胸语(IFCT-0504),在先进的鳞片癌中。与探索性其他标记的小组一起研究了病理亚型的可能预测和预测值(EGFR.,克拉斯,TUBB3和MSH2在肿瘤标本中的表达)。相同的interploupe.之前已经表明了对分析M / NM状态对治疗结果的影响的兴趣。实际上,这些作者进行了另一阶段II试验(IFCT-0401),主要针对吉非替尼在比较患者群体中的250毫克日剂量给出的吉替尼的疗效。在所有患者中,病理亚型不可用,但在88名患者的亚组中,Cadranel等等。[6]分析,作为探索性分析,M/NM状态对无进展生存的影响。他们显示21例NM肿瘤患者无进展生存改善(中位数11.3个月,95% CI 3.2-14.7),而38例M肿瘤患者无进展生存改善(中位数2.6个月,95% CI 2.1-3.0)。这种差异伴随着总生存期的差异:NM肿瘤患者的生存期更长(中位数32.7个月,95% CI: 18.2 -不可计算),M肿瘤患者的生存期更长(中位数10.1个月,95% CI 8.4-13.4)。然而,在没有控制臂的情况下,这个有趣的结果并不足以表明任何NM/M状态的预测值。
在IFCT 0504随机试验中,患有先进的胰岛癌,组织学或细胞学诊断,接受,作为第一线治疗,奥尔特替尼或卡铂 - 紫杉醇化疗。可能是由于M / NM病理亚型的不可用性,对该特征不分层进行随机化。计划分析包括看治疗效果与M / NM亚型之间的相互作用,但没有制定正式的研究假说。该试验被设计为随机阶段II试验,无需武器之间正式比较。双臂统计考虑是相同的,主要目的是调查16周内疾病控制率(定义为疾病进展)是否高于30%,而样本量足以达到95%电力,在真正疾病控制率为50%的情况下,使用两级设计和轻松的单面型I错误率为10%。注册试验的患者的数量为133,130名患者符合条件。67名患者(33例NM肿瘤和M肿瘤)被随机随机分配到厄洛替尼臂和66到化疗臂(34,用NM肿瘤和M肿瘤)。始终如一地与设计和轻松的单面类型I错误,裁判者得出结论,两种治疗的疗效在统计上显着高于最小可接受的预先计划疗效水平30%的疾病控制率。然而,以常规的95%的置信水平为疾病控制率的置信区间,分别在TKI ARM(27.1%-51.0%)和持续的总体人口(病理亚型的分层)中 the carboplatin-paclitaxel arm (42.0%–65.0%). Without going into formal comparison between arms, with a 5% two-sided type I error, the data, in the TKI arm, are compatible with a disease control rate lower than 30%. This is not the case for the chemotherapy arm (see表1).
对病理亚型的119名可评估患者的副亚型进行分层患者进行分层患者。对96例患者的子集进行病理亚型和其他分子标记(具有中枢评算)进行其他探索性分析。在这些探索性分析中,病理亚型在16周内没有对疾病控制率的预后,并且发现治疗效果与病理亚型之间的相互作用。对于无进展的生存期,观察到武器之间的差异(欧洛替尼臂3.4个月为3.4个月,用于卡铂 - 紫杉醇臂的5.7个月),而非含有的亚型被发现预后可改善无进展生存率(5.8个月与3.5个月;p = 0.01)。最后,粘液亚型预测对化疗的敏感性增加(化疗臂中的6.0个月中位数与1.4个月)。在治疗效果和病理亚型之间发现了显着的相互作用(P = 0.009)。然而,对于总体生存,发现臂之间没有差异,没有发现病理亚型的预后值。治疗效果不会受到病理亚型(非间意上显着的相互作用项)的影响。96例分子标记患者的子集的分析不允许识别任何其他显着影响,这并不令人惊讶,因为它可能缺乏缺乏权力。这尤其如此EGFR.只有5名患者的肿瘤发生了突变EGFR.(都是NM肿瘤)。
通过试验设计,唯一可以得出的正式结论是,卡铂-紫杉醇显示出的活性值得进一步试验,而在以前的试验中已经确定的TKI活性得到了证实。事实上,我们应该记住,该试验是一项II期试验,其I型错误水平比III期试验中普遍接受的高得多,而且主要目标并不明确。在以总生存期为终点、疾病控制率和无进展生存期为替代终点的III期试验中,结果应得到证实。
基于这些结果,我们应该进行三期试验吗?如何整合病理亚型的作用?我们是否可以认为M型肿瘤患者不应给予厄洛替尼作为一线治疗?在我们看来,答案是否定的。事实上,我们应该记住,所有的比较分析都是探索性的,因此应该得到证实。关于病理亚型影响的发现来自于对一组患者的亚组分析,该亚组患者未通过随机化进行适当平衡,并显示化疗在总体无进展生存率方面有优势,但在早期进展(16周)和总体生存率方面没有优势。值得注意的是,在试验中允许交叉,但如果交叉是导致生存期缺乏差异的原因,这意味着化疗可以作为二线挽救性治疗。虽然对文献进行了集中审查,但与生存相比,无进展生存是一个较不可靠和令人信服的终点,在固定时间点评估对早期进展没有影响。病理亚型的预测价值也没有生物学假设。因此,与TKI相比,卡铂-紫杉醇化疗能否改善M肿瘤患者的生存仍是一个悬而未决的问题,这可能是一项III期试验的目的。 For the patients with NM tumours, taking into account that carboplatin–paclitaxel met the primary objective in the overall patients population and, according to a comparison done by Hoer等等。[7]的结论是,当标记的预测值存在不确定性,且标记的流行率足够大时,建议采用全角设计,这两个条件在这里都满足。因此,可以考虑一种设计,允许正式检验卡铂-紫杉醇在总体人群和M型肿瘤患者亚群中提高生存期的假设。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年9月20日。
- 接受2015年9月25日。
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