文摘
我们旨在研究影响因素结果的成年人为季节性流感和大流行性流感住院。
个别病人数据从三个亚洲军团(香港、新加坡和北京;N = 2649)进行分析。成人住院实验室确诊流感(2008 - 2011年期间前瞻性诊断)进行了研究。主要结果测量指标是30天的生存。多变量Cox回归模型(日期和时间)。
患者高发病率(呼吸/非呼吸道并发症在68.4%,在48.6%,呼吸衰竭和细菌的重复感染肺炎40.8% 10.8%)和死亡率(5.9%在30天内,6.9%在60天)。75.2%收到神经氨酸酶抑制剂(奈)(73.8%接受了奥司他韦和1.4%收到拉米韦/扎那米韦;44.5%的病人接受了奈≤2天,65.5%≤5天后发病);23.1%收到系统性皮质类固醇。有更少的人死亡NAI-treated患者(5.3%与7.6%;p = 0.032)。奈治疗独立与生存相关(调整风险比(人力资源)0.28,95% CI 0.19 - -0.43),调整treatment-propensity分数和病人的特点。重复感染增加(调整人力资源2.18,95%可信区间1.52 - -3.11)和长期使用他汀类药物降低(调整人力资源0.44,95%可信区间0.23 - -0.84)的死亡风险。最好的生存是显示在治疗开始≤2天内(调整人力资源0.20,95%可信区间0.12 - -0.32),但是有好处治疗3 - 5天内(调整人力资源0.35,95%可信区间0.21 - -0.58)。奈治疗时间分析显示一致的结果(调整人力资源0.39,95% CI 0.27 - -0.57)。糖皮质激素增加重复感染(9.7%)与2.7%)和死亡当控制指标(调整人力资源1.73,95% CI 1.14 - -2.62)。早期奈治疗与短住subanalysis的长度。
奈治疗可能改善住院流感患者的生存;最大的好处是,但不限于,治疗开始后2天内疾病。重复感染和皮质类固醇增加死亡率。抗病毒和non-antiviral管理策略应考虑。
文摘
奈治疗、继发感染和皮质类固醇可能影响流感住院患者的生存http://ow.ly/ErOsT
介绍
流感病毒感染造成过度的季节性高峰期间住院和死亡的成年人总数和流行病。虽然主要是老年人住院季节性流感病毒株引起的感染,年轻,先前健康的成年人可能住院H1N1pdm09感染;目前,co-circulation这些病毒发生在世界范围内的1]。来自亚洲的数据相对有限,但至少是类似流感疾病负担估计在西方国家(2- - - - - -4]。成年人与流感住院可能会遭受各种各样的并发症包括肺炎、呼吸衰竭、multiorgan障碍、继发感染和基础条件的恶化,导致高死亡率(3,5,6]。然而,最优的管理方法对这些复杂的流感患者仍不清楚,数据随机、安慰剂对照试验是缺乏3]。许多观察研究2009年大流行期间执行的报告的有效性神经氨酸酶抑制剂(奈)开始后2天内疾病,但大多数被小样本大小有限,只有设计调整了混杂因素和缺乏;后治疗的好处出现不一致(7]。除了抗病毒药物,其他修改的疾病的相对影响条件和伴随的药物在临床的使用结果是不确定的。特别是,细菌重复感染一直在建议中发挥重要作用相关的死亡(3,5),糖皮质激素可能有时管理为了提高氧化严重的呼吸衰竭(8]。在这项研究中,我们旨在确定临床影响生存的因素和疾病持续时间在成年流感患者住院。我们进行了一项大型多中心队列研究在三个城市在亚洲;个别病人的数据经实验室确诊的季节性或大流行性流感病毒感染在多变量模型中进行分析。这些发现可能对严重的流感,优化整体管理方法导致更好的临床结果。
方法
研究设计
个别病人数据的汇总分析从三个亚洲流感人群(香港、新加坡和北京)进行(5,6,9- - - - - -12]。> 17岁成人住院实验室确诊流感A或B病毒感染1月,2008年12月,2011年(四个日历年)包括用于分析。威尔斯亲王医院和爱丽丝Ho凌Nethersole医院(香港)、tank Tock Seng医院(新加坡)和北京朝阳医院(北京)急症护理,一般医院服务的城市人口。例标识、实验室诊断和管理程序在个体研究网站一直在前面描述的(5,6,9- - - - - -12]。流感病例前瞻性识别和诊断;患者症状的急性呼吸道感染是承认如果他们开发了潜在的严重并发症(如。肺炎或心血管事件),急性加重的基础条件(如。慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘),或严重的系统性/呼吸道症状,难以管理在家里或门诊。入学后,患者检测流感病毒感染的住院治疗和/或监测计划。病毒学使用逆转录PCR诊断成立,和/或免疫荧光分析和病毒文化的结合。胸片和细菌培养病人的呼吸道样本经常执行管理;血培养时表现有脓毒症的迹象。奈(通常口服奥司他韦)是用于治疗网站和主治医师临床指南的基础上,认为在研究期间的演变(3,13,14]。
病人数据特点、并发症、治疗方法和结果,收集前瞻性和回顾性个人网站(5,6,9- - - - - -12),提取,组合成一个中央数据库使用标准化的定义变量(见后)。总共2665例整理;16随后被排除在外,因为他们没有履行指定的年龄标准(N = 2649:香港N = 1893;新加坡n = 408;北京n = 348)。所有病人识别信息从数据集中删除,只有匿名数据被用于分析。这个研究是研究者发起的政府研究资助和支持。伦理批准数据收集得到的机构审查委员会参与网站。
变量的定义和研究结果
分析的主要结果在30天内的全因死亡率。二次结果在60天内死亡率和住院时间的幸存者。“疾病”被定义为一个或多个预先存在的存在,主要医疗条件已知相关并发症的危险因素(高血压或高胆甾醇血就没有考虑高风险条件)(表1)[5,13]。“肺炎”定义的临床和放射学(5,6]。“细菌重复感染”被定义为积极的文化下呼吸道标本的细菌病原体(痰、支气管/气管吸入或支气管肺泡灌洗)和/或急性疾病过程中收集的血液样本,包括来自其他网站(如。尿液、粪便或皮肤伤口)[5,6]。奈被管理的奥司他韦进行治疗,扎那米韦和拉米韦为一个或多个剂量的疾病(表1)。系统性皮质类固醇使用被定义为任何目的使用糖皮质激素治疗(如。甲强龙,强的松或氢化可的松)通过住院期间父母或肠内路线;替代剂和吸入的治疗被排除在外。他汀类药物使用称为长期使用他汀类药物(一段时间)之前,在住院的时候。
数据分析
患者生存的影响因素进行分析。与连续性校正卡方测试,用于kaplan - meier分析和生存率较单变量的比较。使用多变量Cox回归模型独立因素确定;年龄、性别、类型/亚型病毒,使用奈,奈治疗倾向得分,细菌重复感染,全身皮质类固醇和他汀类药物使用(所有变量在单变量比较重要)作为协变量(模型1)(3,5,7,8,13]。调整风险比率(人力资源)的解释变量及其95%置信区间计算;人力资源管理< 1表示死亡的概率较低。调查治疗起始时间是否会影响生存,奈使用进一步分为那些开始治疗在0 - 2,3 - 5和> 5天从疾病发作(模型2)3,5,7]。为了解决可能的不朽的时间偏差在治疗效果上,我们也与奈起始时间进行Cox回归模型作为一个时间协变量(对疾病的起始日)(15,16),调整为相同的变量(模式3)。此外,分析患者“肺炎”,一种定义,严重的流感并发症(模式4)(5]。倾向分数为个别病人接受奈治疗的可能性是由多元逻辑回归方法计算使用以下变量(16,17):1)发病率(前面定义);2)要求辅助通风和/或重症监护病房(ICU)录取(疾病严重程度);3)入学一年(反映准则变化和流行后);4)研究网站(在临床实践中可能存在的差异)3,13]。生存分析了30天,60天,因为后期死亡可能发生由于复杂的疾病和/或呼吸困难课程的基础条件6]。
住院时间影响因素的幸存者使用多元线性模型,分析了β-coefficients和95%置信区间计算提供调整后的估计差异比较因素之间的滞留时间。subanalysis患者呼吸衰竭,需要补充氧气支持(定义为低氧血即。在更严重的疾病)患者(5,6),执行。
Cox回归和多元线性模型进行使用Proc PHREG和Proc GLM SAS程序,分别(SAS 9.3版本;SAS公司公司,卡里,数控、美国)。描述性和单变量分析使用PASW统计18.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。概率都是双尾的假定值< 0.05被认为是显示统计学意义。
结果
队列的描述
实验室确诊流感完全数据对2649年住院患者进行分析。他们的基线特征、病毒学诊断并发症,治疗和临床结果中描述表1。患者的数量在2008年、2009年、2010年和2011年的516人(19.5%)、1008年(38.1%)、660年(24.9%)和465年(17.5%),分别包括2354例甲型流感和295例乙型流感(季节性流感A / B病毒56.9%,甲型流感(H1N1)病毒pdm09 36.3%)。下呼吸道标本用于建立9.1%的病例的诊断。队列的平均年龄是63岁(四分位范围(差)42 - 79年)和60.6%有一个或多个主要的并发症。疾病发病之间的平均时间间隔和表示对医院2天(差1 - 3天)。定义的肺和/或肺外并发症在68.4%的病例;clinicoradiological肺炎中,40.8%被诊断。Culture-proven细菌重复感染发生在10.8%的病例,其中4.3%是医院(表1)。约有一半(48.6%)的患者呼吸衰竭需要补充氧气支持;侵入性/非侵入式通风或入住ICU呼吸所需的11.5%。30到60天的原油全因死亡率是5.9% (n = 156)和6.9% (n = 183),分别在NAI-treated(死亡率与未经处理的是5.3%与7.6%和6.2%与9.0%,分别为30和60天)(表2)。累积的死亡比例在30、40和50天85%,分别为90%和95%。对幸存者来说,医院住院时间中位数为5天(差3 - 9天)。
总体而言,1991名(75.2%)患者接受了奈治疗,其中有1956(73.8%)接受奥司他韦或者oseltamivir-containing方案(其他奈:扎那米韦和拉米韦,n = 35) (表1)。NAI-treated患者的比例在2008年、2009年、2010年和2011年分别为29.7%、88.9%,分别为88.9%和76.3%。0 - 2天内开始治疗是疾病的44.5%,3 - 5天21.0%,> 5天9.3%。系统性皮质激素有23.1%;更高比例的细菌重复感染住院期间被发现在接受皮质类固醇(9.7%与2.7%;p < 0.001)。有336慢性他汀类药物在这个队列;与使用者相比,他们明显老(73±11与58±23年;p < 0.001)和主要并发症是更频繁地出现(94.3%与55.6%,p < 0.001)。比例与定义的并发症(70.8%相似与68.0%;p = 0.298)。
与死亡相关的因素
在单变量分析(表2)、老年男性,并存病、肺炎、细菌性重复感染(17.5%与4.5%)和皮质类固醇(10.0%使用与4.7%)与死亡率显著相关。2天内患者接受了奈治疗疾病或疾病,5天内,那些长期服用他汀类药物治疗(3.3%与6.3%)显示在30天内死亡的风险较低。结果类似于死亡60天。kaplan meier曲线比较生存对奈治疗状态,治疗起始时间、糖皮质激素和他汀类药物使用所示图1模拟。
多变量Cox回归分析的结果(在30天内审查)所示表3。在模型1中,奈治疗被发现是一个独立的因素与改善生存与没有治疗(调整人力资源0.28,95%可信区间0.19 - -0.43;p < 0.001),调整的倾向得分,病人特点和病毒类型/子类型。细菌重复感染(调整人力资源2.18,95%可信区间1.52 - -3.11;应用他汀类药物(p < 0.001)和慢性调整人力资源0.44,95%可信区间0.23 - -0.84;p = 0.013)与和降低死亡风险增加有关,分别。在模型2中,早期奈治疗疾病的2天内与最高的生存机会(调整人力资源0.20,95%可信区间0.12 - -0.32;p < 0.001),但改善生存也观察到在治疗开始后3 - 5天内,而没有治疗(调整人力资源0.35,95%可信区间0.21 - -0.58;p < 0.001)。在模型3中,奈开始,模仿一个依赖于时间的协变量,明显与生存相关(调整人力资源0.39,95%可信区间0.27 - -0.57;p < 0.001),相同的混杂因素调整。 Model 4, the analysis of complicated infections with pneumonia, showed similar results. The progressive increase in the hazard ratios with each day of delay in starting NAI treatment after illness onset is shown in supplementary figure S1.
生存分析审查在60天内显示一致的结果;奈治疗,细菌重复感染和他汀类药物使用是重要的变量(补充表S1)。我们进一步检查系统性皮质类固醇的影响使用的事后分析排除已知的适应症的患者进行治疗的急性呼吸道疾病发作。皮质类固醇政府显示与增加的死亡风险显著相关(调整人力资源1.73,95%可信区间1.14 - -2.62;(补充表S2和p = 0.010)表2)。
讨论
在这个大的、多中心队列研究,我们表明,成人住院季节性或大流行性流感有很高的发病率和死亡率。除了传统的危险因素如年龄和合并症,我们发现奈治疗,继发感染,全身皮质类固醇和他汀类药物使用可能影响临床结果。这些发现对于病人的治疗具有重要意义。
我们的结果是一致的与其他队列研究和最近的荟萃分析显示,早期奈治疗与改善生存在H1N1pdm09流感患者7,16]。在这个分析中,我们既包括季节性和大流行性流感病毒亚型,并小心地控制了重要的混杂因素包括病人特点、疾病严重程度、倾向接受奈治疗和可能的不朽的时间偏差,目的是提供一个更准确的估计的有效性抗病毒药物干预的结果。对生存的影响,以及疾病持续时间进行了研究。总的来说,奈治疗被发现与死亡的风险降低了∼72%(调整人力资源0.28,95%可信区间0.19 - -0.43)进行量化,和61%(调整人力资源0.39,95%可信区间0.27 - -0.57)的时间分析;重要的结果也因肺炎病例中观察到复杂(表3)。值得注意的是,绝大多数(58%)的患者治疗疾病的2天内收到奈和他们所生存的最好机会。好处还发现与后来治疗起始,但程度弱,迅速减少长时间的延迟(图1b和补充图S1)。在流感住院患者中,预计更大的治疗时间窗,病毒复制通常是更长期的;然而,如果这种疾病已经发展到晚期,抗病毒药物本身可能不是扭转广泛的课程,因为inflammation-mediated组织损伤(8,18- - - - - -20.]。连续体,研究结果的有效性似乎最符合治疗开始5天内(21- - - - - -24];然而,一个小不能排除与后来的治疗中获益。我们还发现证据表明,早期奈治疗可缩短住院时间,当患者更严重的疾病进行分析(见后)6,18,25]。我们的数据支持建议尽快开始奈在所有患者住院确诊或疑似流感,包括那些现在发病后2天(13]。我们注意到,尽管时间表示在50%和≤≤2天5天在85%的情况下,大大减少了抗病毒药物,如在西方国家,有一个抗病毒使用在2009年大流行[下降26]。策略来提高快速诊断,可访问性和使用抗病毒药物是迫切需要3,4,27]。
细菌重复感染在∼11%的病例记录医院获得(> 4%),并与死亡风险增加了1/2和住院一段时间。真正的发病率可能会更高,只有culture-proven病例报告(5]。越来越认可的是,co-infecting病原体和宿主之间存在复杂的相互作用,导致破坏的物理障碍,产物的病原体和强inflammation-mediated损伤(28]。因此,及时发现细菌重复感染和适当的抗生素覆盖是明智的3,27]。除了常见的病原体链球菌引起的肺炎和金黄色葡萄球菌,耐药革兰氏阴性细菌是一种特别关注我们的地区6,12]。与机械通气相关肺炎预防医院感染的措施,特别是,应该实现(29日]。我们报道更多的重复感染(9.7%与2.7%(10.0%),死亡与4.7%)患者接受系统性皮质类固醇,死亡风险显著(调整人力资源1.7,95%可信区间1.1 - -2.6)在控制了适应症和混杂因素(表2和补充表S2) (30.- - - - - -32]。现有证据表明,糖皮质激素不能有效抑制炎症在流感,但进一步损害宿主防御导致延迟病毒清除细菌/真菌败血症(8,18,27,30.- - - - - -32]。虽然选择性偏差(“治疗病情最严重的时候”)不能被消除,我们的研究结果表明,糖皮质激素不应进行常规治疗流感肺炎。在建立适应症的患者,如治疗急性呼吸道疾病急性加重,可能是审慎监控病毒清除和减少皮质类固醇曝光(8,18,27]。
众多报道描述了他汀类用于败血症的好处,肺炎和慢性阻塞性肺病恶化,归因于他们的抗炎作用8,33,34]。流感数据是有限的,最近,死亡风险较低的一个协会(调整免疫状态)在住院流感患者据报道(33,35]。我们观察到更少的慢性死亡他汀类药物(3.3%与6.3%),尽管他们的年龄和主要并发症的存在(不包括鸡蛋,不容易解释清楚的“健康的用户偏好”(36]。最近在用疾病(急性他汀试验管理如。脓毒症或急性呼吸窘迫综合征)显示负面结果37),但延续已有的治疗似乎是有益的(38]。鉴于这些观测,进一步研究免疫/代谢的影响之前,长期服用他汀类药物用于流感患者仍然是必要的,它可以提供洞察发病机理和辅助治疗研究8,33,36,38,39]。
我们研究的优势包括一个大样本大小,多中心设计和病毒学确认的病例。重要的混杂因素,包括接受抗病毒治疗的倾向,已经仔细控制。单变量和多变量分析的结果是一致的,日期和时间进行了回归提供估计的风险(40]。属于观察性研究的局限性是不可避免的,但不太可能选择偏差,忽略抗病毒药物等温和的感染,可以解释死亡率的差异。轻微的早期放电,未经治疗的患者是可行的;因此,治疗影响的长度保持严重病例中进一步检查。因为只有一小部分情况下(< 6%)感染季节性甲型(H1N1)病毒(∼60%奥司他韦具有耐药性的2008 - 2009年)(6,41),而大多数人收到了扎那米韦或未治疗(表1),结论应该不受影响。我们不能研究流感疫苗接种的影响由于不完整的数据,但在亚洲人口是疫苗接种覆盖率很低,单价(H1N1) 2009年大流行期间pdm09疫苗主要是不可用的(5,6,9,11,42,43]。考虑到高患病率的报道IFITM3CC-genotype(与流感相关的进展)在亚洲人群44),未来的研究可能需要考虑遗传/种族因素在分析疾病的结果。
总之,我们的数据表明,奈治疗可能改善住院流感患者的生存。最大的好处是,但不限于,治疗开始后2天内疾病。二次感染和皮质类固醇可能会增加死亡的风险。鉴于这些发现,整体管理方法需要考虑抗病毒(如。早期诊断和治疗,经验治疗疑似病例)和non-antiviral (如。治疗和预防重复感染,避免糖皮质激素或其他免疫抑制剂)策略优化病人的结果。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本项目联合研究基金支持的传染病的控制(格兰特CU-11-01-01),食物及卫生局的香港特别行政区政府;部门研究基金,医学院,香港中文大学,香港;和国家自然科学基金的研究资助中国(拨款81070005 / H0104, 81070005 /段H19和81271840),北京。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
作者的观点是,不能反映疾病控制和预防中心的官方政策。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月17日。
- 接受2014年11月11日。
- 版权©2015人队