摘要
我们试图调查现代治疗时代中国结缔组织病(CTD)相关性肺动脉高压(APAH)患者的特征、生存期和死亡的危险因素。
129名在中国三家转诊中心就诊的连续成年患者在过去5年被右心导管确诊为CTD-APAH。最终结果是全因死亡或数据审查。
系统性红斑狼疮是CTD最常见的潜在病因(49%),系统性硬化症仅占该队列的6%。1年和3年的总生存率分别为92%和80%。在研究人群中,心包积液、较短的6分钟步行距离、较低的混合静脉氧饱和度、较高的肺血管阻力(PVR)和碱性磷酸酶(ALP)以及较低的总胆固醇水平都与较高的死亡风险相关。较高的PVR和ALP是死亡率的独立预测因素。
综上所述,与西方患者不同,系统性红斑狼疮是中国CTD-APAH患者最常见的基础疾病。中国CTD-APAH患者在现代治疗时代的生存期与西方国家相似。PVR和ALP升高是不良预后的独立危险因素。
摘要
系统性红斑狼疮是中国CTD-APAH患者最常见的基础疾病http://ow.ly/vo4x6
简介
肺动脉高压(PAH)是结缔组织病(CTD)的严重并发症,预后差。幸运的是,在现代治疗时代,靶向治疗的出现改善了PAH患者的结局。美国和欧洲的几项研究[1,2]研究了CTD继发PAH患者的临床特征和预后。他们发现,系统性硬化症(SSc)相关PAH (APAH)是白种人CTD-APAH中最常见的类型,在现代治疗时代,这些患者的1年和3年生存率分别约为80%和50%。
在过去的几十年里,已经报道了一些ctd患病率的种族差异。例如,中国人的系统性红斑狼疮(SLE)患病率高于白种人[3.- - - - - -5],但与欧洲、澳大利亚和北美相比,SSc在东亚的患病率较低[6- - - - - -9].由于这些差异,目前尚不清楚中国CTD-APAH患者的特征是否与白种人不同。此外,随着中国对多环芳烃靶向治疗的使用越来越多,尚不清楚这些药物是否改善了中国患者的临床结果。为了解决这些问题,我们发起了一项研究项目,旨在调查中国CTD-APAH患者的基线特征、生存期和死亡危险因素,并比较不同类型CTD-APAH患者的临床特征和生存期。
方法
病人
这项研究是在中国的三个多环芳烃国家转诊中心进行的。所有在2006年7月至2011年5月期间首次通过右心导管插入术(RHC)确诊为PAH的连续成年(≥18岁)CTD患者被纳入我们的数据库。在给予任何靶向治疗之前,在确定PAH诊断时,记录患者的临床数据。
纳入和排除标准
RHC中多环芳烃的包裹物血流动力学标准为静时平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,肺毛细血管楔压≤15 mmHg,肺血管阻力(PVR)≥3 Wood单位[10].应用的各种ctd的分类标准是1997年美国风湿病协会(ACR)的SLE标准[11,12], 2002年原发性Sjögren综合征(pSS)国际分类标准[13], 1990 ACR大动脉炎(TA)分级标准[14], 1987混合性结缔组织病(MCTD)夏普标准[15]及1980年ACR分级标准[16].CTDs的诊断由经验丰富的风湿病学家验证。
有明确特发性PAH病史、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、其他混合性限制性或阻塞性肺疾病、慢性血栓栓塞、左心疾病、门脉高压、HIV感染、药物和毒素接触或任何其他已知与肺动脉高压(PH)相关的疾病的患者被排除在外。
CTD患者符合血流动力学纳入标准,但在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上有中度间质性肺疾病(ILD)(1 - 2 / 3的肺野受累),肺功能测试预测总肺活量<60%,或HRCT上有严重间质性肺疾病(超过2 / 3的肺野受累),被定义为有ILD相关PH值(ILD-PH值)[1,2].虽然我们的CTD-APAH队列排除了ILD-PH患者,但这些患者的生存率与CTD-APAH患者的生存率进行了比较。
治疗和随访
治疗开始后,每3-6个月定期随访患者,每6-12个月根据临床需要重复RHC。急性血管扩张剂测试呈阳性的个案[10],开始使用钙通道阻滞剂(CCB),最常见的是地尔硫卓。如果CCB 3-6个月后未观察到改善(定义为6分钟步行距离(6MWD)下降≥20%,世界卫生组织功能等级(WHO FC)增加,或mPAP和PVR增加≥20%),则采用多环芳素靶向单药治疗,包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素或磷酸二酯酶抑制剂。在急性血管扩张剂测试阴性的情况下,直接选择多环芳纶靶向单药治疗。如果3-6个月的单一治疗后疾病没有改善,则开始联合多环芳烃靶向治疗。必要时,给予多环芳烃利尿剂、地高辛、氧气或华法林等基本治疗。对于潜在的CTD而不是PAH本身,在需要时使用糖皮质激素和免疫抑制剂。
生存数据分析的随访期于2011年6月结束。记录了死亡日期,如果死亡发生在医院外,则通过电话确定死亡日期。随访时间定义为从第一次RHC诊断到最后一次随访时死亡或病情已知的时间。
统计分析
连续变量以均数±表示sd(对于参数数据)或中位数(四分位范围)(对于非参数数据),而分类变量则以n(%)表示。比较sles - apah患者与非sles - apah患者、TA-APAH患者与非TA-APAH患者的基线数据。连续变量比较采用t检验(参数数据)或Mann-Whitney u检验(非参数数据)。分类变量比较采用卡方检验。
生存分析采用Kaplan-Meier法,比较采用log-rank检验。主要终点是全因死亡或数据审查。进行单变量和多变量Cox比例风险模型,以确定与死亡风险增加相关的变量。Cox模型研究的潜在预测因素包括年龄、性别、CTD类型、WHO FC、6MWD、右心室舒张内径、心包积液、预测的用力肺活量(FVC) %、肺一氧化碳扩散能力(DLCO) %预测,植被覆盖度%预测/DLCO%预测比率,平均右心房压,mPAP,心脏指数,PVR,混合静脉氧饱和度(年代签证官2),各种生化参数,自身抗体,多环芳烃靶向治疗,糖皮质激素和免疫抑制剂的使用。双尾p值<0.05表示差异有统计学意义。所有计算均使用SPSS 13.0统计软件(IBM, Armonk, NY, USA)进行。
结果
基线特征
2006年7月至2011年5月期间,共有144名CTD患者在三个转诊中心被诊断为多环芳烃。排除15例ILD患者后,129例患者最终纳入我们的研究。他们的意思是±sd年龄为39.3±12.3岁(18 ~ 71岁),以女性为主(92.2%)。从出现多环芳烃相关症状到为诊断目的进行导管检查的中位时间为15.1个月(范围0.4-239.9个月)。SLE是主要的潜在CTD(49%的患者),而其他潜在CTD的降序为pSS (16%), TA (12%), MCTD(9%)和SSc(6%)。其他不太常见的CTD包括类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、成人发病斯蒂氏病、未分化CTD和原发性抗磷脂综合征(图1).
在确定PAH诊断时,平均6MWD为380.6±100.9 m, 56.6%的患者属于WHO FC III/IV。心包积液占24.8%,右心室增大占57%。mPAP为51.1±14.3 mmHg,中位PVR为10.6 Wood单位,平均心脏指数为2.7±0.9 L·min−1·米−2.只有5例(3.5%)患者(2例TA, 1例SLE, 1例MCTD和1例未分化CTD)显示急性血管扩张剂反应阳性。不同CTD亚组间阳性反应率无差异。
110例(85.3%)患者使用多环芳烃靶向药物,其中西地那非占33.3%,伐地那非占23.6%,伯拉前列素占23.6%,波生坦占16.7%,伊洛前列素吸入占13.2%;110例患者中有36例(32.7%)接受了两种药物的联合治疗。几乎90%的患者接受糖皮质激素治疗,45%的患者接受免疫抑制剂治疗,包括环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或甲氨蝶呤。最常使用环磷酰胺(67.2%的患者)。
sles - apah和非sles - apah亚组的比较
在我们的队列中,62例有sles - apah, 67例有非sles - apah。与非sles - apah组相比,sles - apah患者年龄较大,且多为女性。sles - apah组抗u1核蛋白阳性率高于非sles - apah组(54.0%)与29.7%, p<0.01), sles - apah组接受糖皮质激素治疗的患者比例也高于非sles - apah组(98.4%)与80.6%, p < 0.01)。然而,两个亚组在功能状态、超声心动图表现、血流动力学和生化参数方面无显著差异。
TA-APAH亚组与非TA-APAH亚组的比较
TA-APAH亚组与非TA-APAH亚组的比较在年龄或性别上没有显着差异,但TA-APAH组从出现PAH相关症状到诊断PAH的病程明显长于非TA-APAH组(中位数(四分位数范围)54.0(16.0-110.8)。与12.6(6.0-36.0)个月,p<0.001)。值得注意的是,TA-APAH患者的收缩压(sPAP)明显高于非TA-APAH患者(95.3±22.6)与85.5±23.7 mmHg, p<0.05);而TA-APAH组的舒张期肺动脉压(dPAP)较低(19.4±9.4)与32.8±11.6 mmHg, p<0.001)。
生存分析
15例失访。其余114例患者随访中位数为17.3个月(范围1.4-55.1个月),其中17例(14.9%)患者死亡。除3名猝死者和1名自杀者外,其余均死于慢性右心衰。1年和3年的总生存率分别为92%和80%。在CTD亚组中,SLE患者1年和3年生存率分别为91%和88%,pSS为100%和86%,TA为84%和72%,MCTD为82%和64%,SSc患者为100%和60%。
Kaplan-Meier分析显示,不同ctd继发PAH患者的生存率无显著差异。sles - apah患者与非sles - apah患者的生存期比较也显示无显著差异(图2).
在ILD-PH患者中,1年和3年生存率分别为74%和52%。Kaplan-Meier分析显示,ILD-PH患者的生存期明显低于CTD-APAH患者(p<0.05) (图3).
死亡率的预测因素
单因素Cox分析显示,有心包积液且PVR和碱性磷酸酶(ALP)值较高的患者死亡风险较高(均p<0.05),总胆固醇(TC)较低的患者死亡风险较高(p<0.05)。然而,患者的6MWD和年代签证官2值组死亡风险较低(均p<0.05)。WHO FC III/IV和较低的心脏指数也往往与较高的死亡风险相关,但差异无统计学意义。多变量分析显示,较高的PVR和ALP值都是生存的独立预测因素。每增加3个木材单位的PVR和50 IU·L−1分别导致1.3倍和1.7倍的死亡风险。年龄、性别、从出现症状到诊断多环芳烃的持续时间、自身抗体和药物对生存率的影响也进行了测试,但无论是单变量分析还是多变量分析,这些因素似乎都不显著(表3).
讨论
本研究是迄今为止报道的中国RHC确诊CTD-APAH患者中规模最大的系列。不出所料,本研究最重要的发现是SLE是最常见的潜在CTD,其次和第三常见的CTD是pSS和TA。与高加索人群相比,我们的患者中只有8%患有SSc-APAH。中国人和白种人CTDs的流行病学可以解释这种差异。SLE在中国人中比白种人更常见。大多数中国人群中风湿病的流行病学研究显示,SLE的患病率估计为每10万人50-100例[17- - - - - -19],但大多数来自欧洲和北美的数据显示,白种人的SLE患病率为10-35 / 10万[4,20.].相反,高加索人的SSc患病率较高(每10万人8.8-30.5人)[7,8,21,22]高于中国(每10万人口6.5-10人)[9,23].在中国最大的风湿病中心之一进行的一项回顾性研究发现,在7年多的2189名CTD住院患者中,60.6%为SLE患者,但只有3.2%患有SSc [24].在本研究涉及的一个中心(北京大学第一医院风湿病科),在过去5年定期随访的2127名门诊患者中,SLE患者占18.8%,而SSc患者仅占所有患者的1.9%(未发表的观察结果)。值得注意的是,这个风湿病中心并不是一个专门研究狼疮的中心。由于该中心有各种类型的风湿病患者,因此这些数据应该反映CTD-APAH患者在中国的分布情况。
与SLE一样,pSS在中国也很常见[18],而TA在中国和其他东亚国家比西方国家更为普遍[25].日本的一项研究显示,TA的患病率为10万分之4。[26]而在中国进行的一项小规模调查显示,TA的患病率为十万分之十三[27].相比之下,一些流行病学研究表明,欧洲国家的TA患病率仅为0.47-0.95 / 10万[28].有趣的是,在我们的队列中有3例成人发病Still 's病合并PAH的患者,这在以前很少有报道[29].
TA虽然不被严格认为是CTD-PAH的病因之一,但我们将其纳入了我们的登记,因为TA在中国非常普遍,并且可能与PAH合并。与其他CTD-APAH不同,TA-APAH的病变主要位于中至小肺小动脉,TA-APAH最常影响肺动脉、大叶动脉和/或节段动脉[30.- - - - - -34].然而,确实有研究表明远端肺小动脉可参与TA [34],在TA患者的手术标本中也观察到被认为是PAH典型的丛状病变[35].在我们的研究中,我们观察到TA-APAH患者比其他CTD-APAH患者有更高的sPAP和更低的dPAP。这种变异可能与发病机制的不同有关。TA-APAH作为一种特殊的表型,值得进一步研究。
与美国和欧洲现代管理时代的其他研究相比,如美国的早期和长期PAH疾病管理评估注册研究(REVEAL)、英国的国家注册研究和法国的国家前瞻性研究[1,2,36],我们研究中CTD-APAH、SLE-APAH、MCTD-APAH和SSc-APAH患者的总体生存率并不低(表4).我们的SLE-APAH患者的1年和3年生存率甚至优于2007年之前结束的英国研究[2].这种改善可能与近年来对CTD-APAH的进一步重视和更适当地使用针对PAH的药物有关。
英国的研究首次表明sles - apah的生存率优于SSc-APAH [2].在我们的队列中也发现了这种趋势,尽管差异没有统计学意义,可能是由于SSc-APAH患者数量较少。以前的一些研究表明,一些sles - apah患者对免疫抑制治疗有反应;然而,SSc-APAH患者没有[37,38].治疗反应和预后的差异反映了两种类型CTD-APAH病理机制的差异。为了改善SSc- apah的不良预后,一些SSc患者早期筛查PAH的有用工具,如三尖瓣反流速度、n端脑钠肽前体和肺功能试验[39- - - - - -42],而欧洲、北美和澳大利亚等国家已建议并在临床实践中采用早期筛查和治疗[39,43].
在我们的研究中,伴有ILD-PH的CTD患者的生存率明显低于孤立的CTD- apah患者。英国、美国和法国先前的三份报告在比较SSc患者的ILD-PH或呼吸道相关PH与分离的PAH的生存时获得了与我们相同的结果[2,44,45].ILD-PH患者预后较差的一个可能解释是间质本身病变导致氧扩散功能显著降低,从而导致低氧血症加重。在我们的研究中,DLCOILD-PH组预测的%显著低于CTD-APAH组(55.7±21.5%)与67.6±21.3%,p<0.05),而基线时的氧利用率要高得多(ILD-PH组为34.5%与CTD-APAH组为19.1%,p<0.05)。美国和法国的研究也发现了类似的结果。与此同时,他们表现出下降DLCO与ILD-PH患者生存率降低相关[44,45].
心包积液,PVR, 6MWD和年代签证官2与CTD-APAH患者的预后相关,这与之前的几项研究一致[2,46,47].在这些参数中,PVR在我们的研究中被确定为死亡的独立危险因素,但mPAP不是。我们的发现支持在CTD-APAH患者中,PVR是一个比PAP更好、更重要的预后标志物。除功能和血流动力学标志物外,血清学ALP和TC被证明与预后相关,ALP是死亡的独立危险因素,但鲜有报道。据报道,心脏衰竭引起的肝功能障碍以胆汁淤积为特征。ALP、γ-谷氨酰转肽酶和胆红素的升高是充血性心脏性肝病的常见异常,已发现与超声心动图估计的三尖瓣反流和sPAP的严重程度相关,而丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的升高无关[48].由于胆固醇在肝脏中合成,肝功能障碍可出现低血脂。因此,ALP和TC可能反映充血性心脏性肝病的严重程度,作为预后的生物标志物是合理的。在我们的研究中,我们没有发现免疫抑制治疗对生存的影响,这可能是由于研究的回顾性、糖皮质激素剂量的不同和免疫抑制剂类型的不同。
本研究存在一定的局限性。首先,作为一项回顾性、观察性研究,避免数据偏倚的能力有限。其次,不同CTD之间的比较受到某些CTD类型患者数量较少的阻碍。第三,生存时间从诊断性RHC开始计算(由于难以确定准确的发病时间),这可能会影响生存分析。
综上所述,我们的研究结果表明,SLE是中国患者CTD-APAH最常见的基础疾病。这与西方国家的报道相反,在西方国家,SSc-APAH是最常见的类型。我们的数据表明,在现代治疗时代,中国CTD-APAH患者的总体短期生存已得到改善,目前与西方国家相似。较高的PVR和ALP值与较高的死亡风险相关,TC值较低也是如此。值得注意的是,PVR和ALP升高是死亡的独立危险因素。然而,更高的6MWD和年代签证官2会降低死亡风险
脚注
有关编辑评论,请参阅839页.
利益冲突:没有声明。
- 收到了2013年10月20日。
- 接受2014年3月26日。
- ©2014人队