特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性渐进性肺病,诊断中中位数约3年。准确预测死亡率在IPF中是重要的,因为它有助于确定肺移植的紧迫性,指导其他管理和生命结束的决策,并促进富集临床试验。虽然大多数IPF患者死于渐进性呼吸衰竭[1]预测结果是由于疾病进展的异质性而挑战。
在这个问题中欧洲呼吸杂志那杜B.ois等等。[2使用激励(具有特发性肺纤维化的生存结果与干扰素-γ-1B)数据集来描述估计IPF中死亡率的新预测模型。激发研究是一种多期一组双盲随机试验,将干扰素-γ-1b与缓解患者的缓和剂-γ-1b进行缓解至中度IPF [3.]。该试验没有达到其主要终点,但产生了高质量的数据,继续为IPF的进展提供了有价值的见解。杜B.ois等等。[4.]先前已经使用激发数据显示该年龄,基线强制生命能力(FVC),FVC的24周变化,最近呼吸住院治疗独立预测IPF患者的1年死亡率[4.]。现在,这些作者现在通过表明通过在6分钟的步行距离(6MWD)中增加了基线和24周的变化来改善了死亡率预测来扩展了他们的发现。2]。这项新研究是对文献的一个值得注意的补充,它提供了预测IPF死亡率的重要数据,并为临床试验终点提供了可能的选择。
定义指规数中的死亡风险
由杜B.ois等等。[2]准确估计IPF患者的1年死亡率,C统计为0.80。C统计或C索引是一种衡量模型预测结果风险的程度如何(例如1年死亡率)在任何两个人中随机选自兴趣队列。1.0的C统计表明该模型适当地识别每个成对比较中结果的更高风险。高于0.70的C统计通常被认为是可接受的,并且0.50的C统计表明预测模型表现不比机会更好。本研究中的0.80的C统计学与IPF中其他领域的常规临床应用中的模型有利地比较[5.]。因此,在临床环境中使用这种新模式是很有诱惑力的;然而,仍有一些问题需要进一步研究。
在该模型中包含6MWD和FVC的问题提出了FVC和6MWD是IPF严重性的标记的问题,还是6MWD代表了与IPF直接相关的功能限制。FVC没有完全占放射纤维化的严重程度[6.],因此,6MWD可以反映植被覆盖度没有捕捉到的IPF严重程度的一个组成部分。另一种可能性是6MWD测量并发肺气肿或肺动脉高压的预后重要性。虽然肺气肿的影响尚不清楚[7.],异常的肺血流动力学预测IPF中的死亡率增加,肺动脉高压的存在可能占6MWD与死亡率的独立关系[8.]。最后,6MWD受肺外疾病影响,降低6MWD可能表明存在其他合并症或衰弱,这些疾病增加了独立于IPF严重程度的死亡率。其他IPF风险预测模型中没有6MWD或类似的功能变量,这可能是它们表现差异的原因。
有一些限制,影响使用这种新的风险预测模型在临床设置。最重要的限制是缺乏验证。预先说明研究目标和假设在某种程度上防止了过度拟合的可能性,但适当的外部验证仍然是必要的。该模型还需要在临床实践中并不总是可用的纵向数据,并且INSPIRE人群之外的泛化性未知(例如轻度至适度的IPF,具有有限的合并症)。虽然它是一个相对简单的测试,但与FVC相比,6MWD的性能和质量控制难以标准化。这进一步损害了在具有严格研究程序的临床试验中获得的数据的可不可行性。最后,该模型提供了1年死亡率的估计;然而,在IPF中需要长期估计,特别是如果该模型旨在引导肺移植的推荐或列表。尽管存在这些问题,该模型非常准确,因此值得进一步研究验证,以展示其在更广泛的IPF人群中的准确性,并确定其预测长期结果的能力。
在IPF中定义端点
死亡率是指规数最具临床相关性和最重要的终点。然而,由于需要更大的样本量和更长的研究时间,将死亡作为主要结果显著增加了临床试验的成本[9.]。因此,备选终点是高度追捧。在他们的研究中,杜B.ois等等。[2建议以FVC或6MWD改变的复合终点可能是IPF临床试验的合适结果。植被覆盖度和植被覆盖度的变化持续而独立地预测指规数的死亡率[4.那5.那10.-14.], 和杜B.ois等等。[2]现在已经显示了6MWD的类似结果。这些数据支持使用这些变量作为死亡率的替代品。但是,最近有关于需要额外验证的争论[15.那16.]。
一个有效的替代终点应该是特定治疗的生物学作用和对患者很重要的结果改善之间的致病途径。例如,如果一种治疗被证明通过其对肺纤维化和呼吸受限的影响来提高死亡率,那么FVC将是死亡的有效替代品。对于IPF等没有确定的治疗方法来改变死亡率的疾病,证明这种因果关系显然是有问题的。尽管对这种高标准证明的需要存在争议[15., FVC和6MWD都需要在普遍接受为有效替代终点之前进行最终验证步骤[16.]。然而,与FVC不同的是,6MWD对患者也很重要,因为它与身体功能和独立性密切相关。这一特性将允许研究人员和监管机构考虑6MWD本身是一种对患者重要的结果测量,避免了一些针对替代终点的批评。
无论是考虑代理终点还是患者 - 重要的结果,6MWD也有限制,影响其在测试潜在的IPF药物治疗方面的用途。在这种背景下,6MWD的关键弱点是它是多维,部分受通风机械,气体交换,心血管性能和肌肉骨骼功能的影响。IPF的药物治疗不太可能瞄准6MWD的所有尺寸,并且在未受影响的尺寸中缺乏益处会增加噪音并减少检测组差异之间的权力。额外的治疗或生活方式变化(例如运动培训,减肥)可以在临床试验过程中改善6MWD的其他尺寸,并进一步模糊了研究药物的潜在益处。尽管6MWD的一些优势,但由于这些和其他问题,FVC可能仍然是IPF试验中最常见的主要终点。
剩余的问题
多个组最近在IPF中开发了风险预测模型[4.那5.那17.那18.]。然而,仍有一些问题限制了它们在常规临床实践中的应用。例如,基于c统计值(从0.7到0.8),这些模型被认为是可以接受的,但这是否准确到足以可靠地估计预后,并影响开始昂贵或潜在有毒的IPF治疗的决定?或者,同样的准确性水平是否证明了使用这些模型来改变关键决定(如列入肺移植名单)是合理的?从研究的角度来看,这些模型是否可以通过识别高危人群来丰富或分层临床试验人群?更重要的是,现在是否有足够的数据排除合理的怀疑来确认FVC和6MWD是临床试验的有效替代终点?
根据来自这一和以前的研究的可用证据,使用这些模型可以提供患者的一般性估计死亡率,促进临床试验的富集,并通过风险类分析临床试验参与者的患者是合理的。然而,对于所有这些目的,患者,医生和研究人员必须了解这些模型的局限性以及在个人层面施用时的预后估计中的不确定性。进一步纳入临床和研究环境将需要额外的研究来确定这些模型在指导管理决策方面的作用。还需要研究以确定许多预测模型中哪一个在模型性能和实用性之间提供最佳平衡。
潜在的IPF疗法的评估受到预测死亡率的挑战和对适当终点的明确指导造成的挑战阻碍。许多最近的出版物已经开始解决这些问题,并且累计这些研究是识别和测试对IPF有效治疗的重要一步。这项研究由杜B.ois等等。[2是对该文献的重要补充,并在IPF研究的这些有争议但重要的领域提供了有价值的新信息。
脚注
利益冲突:可以在这篇文章的在线版本旁找到相关信息www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2014年2月2日。
- 公认2014年2月10日。
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