文摘
吸入皮质类固醇的糠酸盐(FF)和长效β2受体激动剂vilanterol (VI)在发展结合每日一次治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。我们的研究目标是每日一次的比较疗效和安全性FF / VI FF孤单,每天丙酸(FP)患者≥12岁是严重持久的哮喘。
病人(n = 586)收到了200 FF / VIμg 200/25或FFμg每日一次(晚上剂量),或500 FPμg每天24周。Co-primary端点从基线变化在1 s (FEV槽用力呼气量1加权平均数(wm) 0-24 h系列FEV1。二级终端包括从基线变化的百分比rescue-free 24小时,无症状的24小时时间和总哮喘生活质量问卷(AQLQ)。安全评估包括不良事件、24小时尿皮质醇分泌,生命体征及心电图。
FF / VI槽FEV显著提升1和wmFEV1与FF和FP。报告了更多rescue-free和无症状的24小时时间,FF / VI与FF。AQLQ治疗差异并不显著。跨组的不良事件发生率相似。没有临床显著差异被认为24小时尿皮质醇分泌,生命体征、心电图。
FF / VI导致统计更大的改善肺功能和症状端点与FF,耐受性良好哮喘人口。
文摘
糠酸盐(FF) / vilanterol改善肺功能和症状端点而FFhttp://www.ow.ly/siK33
介绍
吸入糖皮质激素(女性)是最有效的抗炎治疗各种清规戒律的持续性哮喘(1]。女性的好处包括提高控制哮喘症状,改善肺功能和更少的急性加重(2]。每日一剂量ICS的可以改善治疗依从性相对于每天治疗(3),有可能改善哮喘控制。糠酸盐(FF)是一个集成电路与24小时活动批准鼻内治疗过敏性鼻炎(4,5),正在发展中,每日一治疗哮喘。FF在结构上不同于丙酸(FP) [6)和更大的糖皮质激素受体的亲和力和保留在呼吸道组织超过FP (7]。FF已被证明是有效的哮喘在早期试验中,μg每日剂量的100和200年μg有利的治疗指数(8- - - - - -11]。此外,非200 FFμg每日一次100 FFμg每天已被证明,提供临床证据表明,FF适合每日一次剂量(12]。
添加长效β的好处2受体激动剂(腊八粥)每天的ICS治疗对肺功能良好的文档记录,症状控制,救援药物的使用和哮喘恶化的频率(13]。每日一次Vilanterol (VI)是一种新型的吸入腊八显示提供bronchodilation至少24小时;25μg被认为是最佳剂量(14]。每天换一次FF / VI结合使用正在调查作为治疗哮喘的优势μg 100/25和200/25μg [14]。
本研究的目的是比较每日一次的疗效和安全性FF / VIμg 200/25每日一次200 FFμg独自在患者≥12岁是严重持续性哮喘;500年每天FPμg作为一个活跃的比较器。此外,该研究试图证明的非200 FFμg每日一次与FP 500μg每天。初步结果已发表在抽象形式(15]。
方法
病人
研究了哮喘患者(16)和记录使用ICS≥12岁,有或没有腊八,≥12周稳定ICS剂量(FP 500μg每天两次(或同等)或mid-dose ICS /腊八(FP /氟替卡松加沙美特罗250/50μg每日两次或等效))≥4周。符合条件的患者需要展示一个晚上pre-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)的40 - 90%的预测正常,FEV1可逆性≥12%,≥200毫升的吸入沙丁胺醇/舒喘灵。患者资格,如果他们有一个危及生命的哮喘在过去10年的历史,一个哮喘恶化需要过夜住院或急诊出席6个月内的筛选,和/或一个哮喘恶化需要口服糖皮质激素在12周的筛查。
在筛选合格的患者进入研究ICS /腊八治疗转向相同的ICS在同一剂量ICS /腊八组合中包含随机前四周的磨合过程。没有筛选的腊八当天拍摄。试车期间患者ICS独自继续ICS-only疗法。所有患者能够取代他们当前的短效支气管扩张剂和沙丁胺醇/舒喘灵和停止沙丁胺醇/舒喘灵至少6小时前研究访问。在随机,所有符合条件的患者需要记录哮喘症状(相当于哮喘症状量表上的得分≥3)和/或每日沙丁胺醇/舒喘灵使用四个或更多的前七天。被用来捕获的电子日记卡每日测量呼气峰流量(PEF)、症状评分和救援使用。
书面知情同意每个成年人(≥18年)病人获得之前执行任何一些具体程序,作为每一个青少年写并同意父母的同意(12 - 17年)病人。这项研究是通过当地的伦理审查委员会和依法进行赫尔辛基宣言》(17),良好的临床实践指南18和所有适用的监管要求。
研究设计和治疗
这三期、随机、多中心、双盲、double-dummy,与这些相应平行的组织研究(葛兰素史克研究HZA106829数量;注册在www.clinicaltrials.gov与注册号NCT01134042)6月10日之间进行,2010年和2011年10月18日在六个国家63个中心(德国、日本、波兰、罗马尼亚、俄罗斯和美国)。患者随机(比)FF / VI 200/25μg(代表一个剂量的184/22μg发出),200 FFμg晚上每天一次,或500 FPμg每天两次(早晚)24周。
FF / VI和FF接种通过干粉吸入器和FP是管理通过Diskus / Accuhaler(葛兰素史克、伦敦、英国)。治疗依从性评估在每个研究访问后随机检查计数器剂量吸入器。病人被随机使用登记和药物订单系统(拉莫斯;英国葛兰素史克,布伦特福德)、自动化、交互式在线系统,生成的代中央随机安排赞助商使用验证计算机系统(RandAll;英国葛兰素史克,布伦特福德)。
药物治疗的细节,禁止在研究过程中给出了在线补充材料。
结果测量
基线的co-primary端点的意思是改变pre-dose FEV(槽)1和加权平均数(wm) FEV1(0-24 h post-dose)后24周的治疗。次要疗效端点的意思是改变从基线的百分比rescue-free 24小时时间在24周治疗期间(一个提名的端点),从基线变化的百分比无症状24小时时间在24周的治疗期间,从基线和改变总哮喘生活质量问卷(AQLQ + 12) 12和24周的治疗后评分。
其他终端包括12 h post-dose FEV1在24周,wmFEV1(0 - 4 h post-dose)在24周,意味着从基线变化每日早晚在周1 - 12和24脉动电场,变化的基线哮喘控制测试(ACT)在12周和24岁的提款24周,由于缺乏有效性和计划外医疗资源利用率严重哮喘发作和其他与哮喘有关的医疗保健。一个事后分析评估周24槽FEV1post-salbutamol筛选值的百分比。
安全
研究治疗方法的安全性和耐受性进行评估通过监测不良事件(AEs),严重的AEs(节约),和严重的哮喘发作的发病率(不记录作为AE,除非他们遇到了SAE的定义)。AEs使用医学字典编码的监管活动。安全参数,包括生命体征、心电图测量(前休息5分钟后记录测量的临床肺功能测试),临床化学和血液学常规肝功能评估,和24小时尿皮质醇(UC)排泄,也被评估。
统计分析
样本量588随机患者每治疗臂(196)有95%功率检测150毫升的治疗差异变化槽FEV的基线1FF / VI和FF, 96%功率检测治疗差异0-24-h连环wm FEV的175毫升1在病人执行串行FEV的子集1测量,> 99%功率检测治疗的差异从基线的15%比例的rescue-free FF / VI和FF之间的24小时周期。研究发现治疗的总功率差异co-primary端点和提名的次要终点为92%。样本大小还提供了80%的电力测试非在槽FEV改变基线1只对FF的比较200μg FP 500μg非绑定的-125毫升。
Co-primary和动力辅助终端进行分析使用一个ANCOVA协变量模型与基线、地区、性别、年龄和治疗组。归责缺失数据的变化在槽FEV基线1最后终点是由观察发扬光大。改变从槽FEV的基线1也分析了使用重复测量模型。wmFEV1计算一个子集的患者(∼45%臂)执行串行FEV吗1在24周。
intent-to-treat (ITT)人口占所有患者随机治疗和接受至少一个剂量的药物研究。每个协议ITT人群的人口占所有病人没有任何完整协议偏差。加州大学人口占所有患者的尿液样品没有混杂因素被认为影响24小时加州大学的解释数据。ITT人口的主要人口为所有加州大学以外的疗效和安全性分析分析。每个协议人口同等重要的ITT的评估的非200 FFμg每天一次FP 500μg每天两次在槽FEV改变基线1。
占多重性治疗的比较和主要终端,降压,closed-testing过程应用,治疗比较co-primary端点(槽和wmFEV1)都要求在0.05显著水平为了推断意义关键二级终端rescue-free和无症状的24小时时间的百分比,百分比AQLQ + 12(在线补充图S1)。意义在每个二级终点所需的0.05水平依次允许意义推断比较所有剩余的二级和“其他”的端点。如果为层次结构中的任何比较p > 0.05,然后无法推断统计学意义比较下面的层次结构。分析非200 FFμg每天一次与FP 500每天两次μg槽FEV的端点1没有这个统计程序的一部分。
常规质量控制监测的研究赞助商后,数据质量问题被确定为一个审判地点。一个事后进行灵敏度分析因此co-primary盲人被打破后和动力辅助疗效端点,排除所有患者随机在这个网站(n = 48)。决定让ITT人口的主要人口的结果记录之前进行灵敏度分析。
结果
Co-primary端点
槽FEV1在24周从基线改善治疗。FF / VI和FF,之间的差异和FF / VI和FP都意义重大,而FF一系列FP (表2)。改变从槽FEV的基线1通过治疗显示持续受益FF / VI FF和FP研究跨度为(图2)。
0-24-h wmFEV1在24周评估89年,83年和86年的病人在FF / VI,分别FF和FP武器。在所有的武器,0-24-h wmFEV1提高在24周与基线相比有显著治疗差异FF / VI和FF或FP (表2)。一个24小时FEV的时间进程1在星期24所示图3。
结果两co-primary端点/协议支持这些ITT人口的人口(在线补充图S2)。
动力辅助终端
的百分比rescue-free 24小时时间的增加在研究与治疗。改进的差异是显著的FF / VI FF的比较,而不是FF / VI与FP (表3)。额外的数量rescue-free每周24小时时间与基线相比2.7 FF / VI, 1.9与FP FF和2.2。
敏感性分析
敏感性分析的结果不包括现场质量问题,给结果符合槽FEV的完整ITT人口1和24小时rescue-free时期(在线补充表S1和S2图)。对于0-24-h wmFEV1在24周,治疗不同FF / VI与FF小于观察ITT人口和不再是统计学意义;治疗不同FF / VI与《外交政策》仍具有统计学意义(在线补充表1和图S2)。
二、其他端点
无症状的比例24小时时间增加的研究和FF / VI FF的显著影响,但不是在FP,观察(表3)。2.1无症状患者额外的24小时时间每周在FF / VI的手臂;这些值是1.5为FP FF和1.7。
改进的基线AQLQ + 12分被认为在所有治疗组24周。改进类似在每个手臂和未达到统计上的显著水平(表3)。统计学意义是没有达到终点,统计推断不能画在其他疗效端点(表3和在线补充图S3清晨PEF数据)。在基线,评价自己是控制患者的比例(ACT≥20)为2%(197年的),6%(12 194)和8% (195)FF / VI,分别FF和FP武器。在24周,这一比例增加到50%(85 170),51%(75 147)和48%(77 162)在FF / VI,分别FF和FP团体。
在24周的治疗期间,减少病人退出由于缺乏功效的FF /第六组(3%)相比,FF(11%)或FP(9%)组(图4)。
在事后分析、槽FEV的平均百分比1相对于post-salbutamol FEV在24周1(筛选)96.1% (FF / VI), 85.7% (FF)和85.6% (FP)(在线补充表S2和无花果。S4)。
安全评估
治疗AEs相似在治疗组(46 - 50%)。鼻咽炎(13 - 20%)和头痛(6 - 8%)发生最频繁(在线补充表S3)。更多的病人退出这项研究由于AE在FF / VI组(7;4%)而FF(三;2%)和FP(两个;1%)。治疗相关的AEs的发病率大于FF / VI(9%)和FP(8%)比FF (4%)。治疗的发生率节约是FF / VI(3%)大于FF(< 1%)或《外交政策》(1%)。两个节约(心房纤颤的FF /第六组和咯血FP组)被认为是治疗相关。没有统计上显著的差异在24周在收缩压或舒张压或脉搏率,和没有临床重要差异心电图测量(QTcF或QTcB)。 No deaths occurred during the study.
八个病人报告严重哮喘发作时治疗:FF组6例(3%),没有一个在FF / VI组和两个FP组(1%)。所有与系统/口服糖皮质激素治疗;FF组中只有一个病人由于严重的哮喘恶化而入院。
基线的比24小时UC排泄在24周略低于FF的FP(0.84)(0.91)或FF / VI (0.98);治疗任何比较差异没有统计学意义(在线补充图S5)。
讨论
此研究表明,结合新的每日一次的利益每天换一次ICS FF腊八VI,与每天换一次FF或每天仅FP,严重哮喘患者。本研究的主要目的,包括严重哮喘患者(1),每日一次的疗效和安全性比较FF / VIμg 200/25每日一次200 FFμg孤单。每日一次的额外比较FF 200μg每天FP 500μg评估两种治疗的非槽FEV1。观察明显更大改善肺功能和FF / VI与FF co-primary端点和变化的动力次要终点的百分比rescue-free 24小时周期,以及与FP co-primary端点。此外,200 FFμg每天一次是500年显示出一系列FPμg每天两次。所有治疗都是一般耐受良好,没有观察到安全信号。
入选标准在本研究选择病人的哮喘控制在高剂量ICS或中等剂量ICS /腊八疗法。200 FFμg曾被证明为严重持续性哮喘患者是有效的,具有较高剂量没有提供进一步的好处10]。每天两次主动控制(FP 500μg)代表的最大剂量FP推荐用于严重持续性哮喘患者(1]。因此,剂量的FF / VI, FF和FP使用合适的病人评估。
FF / VI在统计学上显著优于FF和FP co-primary FEV1端点,FF是一系列在槽FEV FP1。槽FEV的改进1FF / VI在FF(193毫升)和FP(210毫升)被认为是临床相关的范围。这些研究结果表明,与不那么频繁的管理和良好的功效是可以实现的,连同先前的调查结果,VI产生长期bronchodilation至少24小时持续时间的最佳剂量25μg [13),这表明FF / VI适合每日一次剂量,从而提供更大的方便患者。这是一个重要的考虑因素为维持治疗在哮喘;可怜的依从性与控制不足,出现严重的哮喘急性加重(19),通常由于病人的动机(20.]。简单的剂量方案和减少剂量的频率已被证明改善各种治疗的依从性(21]。
添加VI FF显著增加的百分比rescue-free和无症状的24小时时间而FF。这些研究结果是一致的与两个大Cochrane荟萃分析相比,每天ICS /腊八ICS-only疗法在ICS-experienced [12]或ICS-naive [22持续哮喘患者。此外,还有数值改善这些结果对FF / VI与FP相比。AQLQ + 12分数提高FF / VI与FF和FP相比,但是差异没有统计学意义。有一个数值更大的好处与FF / VI与FF或FP 12 h FEV1,wmFEV10 - 4 h post-dose,早晚PEF,法案(所有治疗达到了最低限度临床上重要的区别三个与基线相比(23])。少取款由于缺乏功效被组合和没有报告严重哮喘发作患者FF / VI相比FF (n = 6)和FP (n = 2)。
这项研究是在临床上进行适当剂量的患者群FF / VI使用和足够长的允许临床从数据中得出有意义的结论。额外的强度研究是其力量足以显示的最大推荐剂量每日一次的非劣性FF FP(500每天两次μg),从而提供一个健壮的积极治疗对FF / VI和FF的影响评估。电子日记的使用提供了一个标准化的方法捕捉准确的日期和时间戳信息。统计层次结构方法代表力量和潜在限制;虽然占多重比较和多重性,这也意味着治疗无法推断统计学意义差异的比较后AQLQ + 12。赞助商的质量控制过程确定了研究网站和数据质量问题的灵敏度分析co-primary和动力辅助终端随后被执行。敏感性分析的结果并不影响整体的研究结论。
总之,本研究的结果表明FF / VI在这个病人的疗效。此外,(槽FEV非劣性1每日一次的)200 FFμg每天FP 500μg显示。每日一次治疗FF / VI与统计有关改善肺功能和症状端点与FF,表明添加腊八粥六世授予显著临床效益这个病人人口相对于高剂量ICS单一疗法。治疗相关的AEs的发病率很低,没有明显的治疗效果在加州大学水平或安全参数。
确认
我们感谢所有的病人和调查人员参与这项研究。编辑支持发展纲要草案的形式与作者协商,开发一个手稿初稿与作者协商,编辑建议本文的草稿版本,装配表和数据,整理作者评论,周全,事实检查、引用和图形服务提供的t . Gallagher和g·韦勒(Gardiner-Caldwell通信,马格斯菲特,英国)和由葛兰素史克公司资助。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:研究注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01134042,葛兰素史克研究HZA106829数量。
支持声明:这项研究是由葛兰素史克公司(研究HZA106829数量)。开放存取188滚球软件和颜色图复制指控是由葛兰素史克公司支付,是由和编辑支持葛兰素史克公司。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年4月11日。
- 接受2013年8月28日。
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