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哮喘异质性所描述的性质和强度粒细胞浸润到航空公司(1,2]。痰、支气管活检和支气管肺泡灌洗(BAL)样本不同的解剖区域的航空公司。很少有研究直接比较了炎性细胞浸润在这些地区内一大群moderate-severe哮喘患者使用标准技术。
在山猫(支气管镜的探索性研究的生物标志物Corticosteroid-refractory哮喘)的研究中,我们取样多个并发气道隔间,使我们能够评估中粒细胞浸润和隔间之间之间的关系在一个大群moderate-severe成人哮喘患者。这种前瞻性多中心观察研究进行了四个访问在4 - 6周,如前所述[3]。
病人包括moderate-severe持续哮喘(1 s,用力呼气量140 - 80%预测和哮喘控制问卷(ACQ) [4)评分> 1.5),在过去的5年,> 12%的证据post-bronchodilator可逆性或挑衅醋甲胆碱的浓度导致FEV下降20%1≤8 mg·毫升−1尽管大剂量吸入激素(ICS)(≥1000天μg·−1丙酸当量)有或没有长效β2肾上腺素能受体激动剂治疗。关键的排除标准包括启动或系统使用类固醇增加30天前检查,慢性或最近的(在过去30天内)使用免疫抑制疗法,或其他活跃的肺部疾病。患者之前建立的诊断moderate-severe哮喘≥6个月前筛选而获得一个稳定的剂量方案高剂量ICS(> 6周)。允许伴随药物包括白三烯受体拮抗剂和口服糖皮质激素。
78确认moderate-severe哮喘患者在18个网站;67人(86%)完成了研究。所有患者持续肺功能受损和不受控制的症状虽然高剂量ICS治疗≥1000天μg·−1丙酸。11例(14%)病人没有完成这项研究,由于不良事件(n = 1),医生的决定(n = 5),主题的决定(n = 3)或赞助的决定(n = 2)。一个病人经历了增加支气管痉挛后支气管镜检查,需要更多的观察和口服皮质类固醇治疗出院回家前最后的研究访问。
我们枚举痰、组织和BAL嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞使用标准技术如前所述[5,6]。粒细胞类型跨越广泛的范围和在每个隔间(单峰分布图1)。大多数nonsquamous细胞大部分受试者的痰中性粒细胞,而痰细胞嗜酸性粒细胞比例小得多。大多数BAL细胞巨噬细胞(数据没有显示)、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞组成在大多数情况下< BAL细胞总数的10%。
在每一个隔间,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞明显intercorrelated。然而,这些相关性是积极的活检组织和落下帷幕,但消极的痰液(图1)。在任何单独的隔间的相关性是最大的活检组织中(斯皮尔曼等级相关(r年代)= 0.68,p < 0.0001)。在隔间,痰液嗜酸性粒细胞明显,虽然弱,与活检组织嗜酸性粒细胞呈正相关(r年代= 0.36,p < 0.05)和BAL嗜酸性粒细胞(r年代= 0.33,p < 0.05),而中性粒细胞没有intercorrelated跨任何隔间。痰中性粒细胞和组织嗜酸性粒细胞(r负相关年代= -0.37,p < 0.01)和BAL嗜酸性粒细胞(r年代= -0.34,p < 0.05)。这些发现表明通常积极的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞之间的关系和整个呼吸道隔间内,除痰中性粒细胞百分比。
血清periostin和呼出一氧化氮分数(F伊诺)积极与痰液和活组织检查嗜酸性粒细胞在山猫3]。血清periostin和F伊诺趋势与活检中性粒细胞(r正相关年代periostin = 0.25, p = 0.06;r年代= 0.23,p = 0.08F伊诺),并表现出与痰中性粒细胞显著负相关性(r年代periostin = -0.31, r年代= -0.35F伊诺;每个p < 0.05)。没有一个气道措施,也没有血液生物标志物,表现出显著的相关性由FEV与肺功能评估1或哮喘控制评估的ACQ(没有显示)。
显著提高气道中性粒细胞不通常观察到在轻中度哮喘患者没有服用ICS或低剂量ICS,但往往出现在严重哮喘患者大剂量类固醇(7,8),这表明慢性ICS治疗气道中性粒细胞升高有关。我们的观察增加这些发现表明,moderate-severe哮喘患者粘膜中性粒细胞尤其高架与组织嗜酸性粒细胞尽管ICS治疗对象,这尺度不断的关系。
虽然在痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞百分比测量规模连续,渴望分类哮喘到离散的子集产生了“否决”嗜酸性粒细胞约2 - 3%,而否决嗜中性范围从40% > 60% (1,2,7,9,10]。这是因为嗜酸性粒细胞通常缺席nonasthmatic学科,而大量的痰液细胞中性粒细胞比例甚至在健康受试者(9]。痰的相当大的一部分是由中性粒细胞,增加的比例可能会以牺牲另一个细胞子集中性粒细胞百分比,设置一个倾向比例之间固有的负相关性的两种细胞类型。而变化的相对比例的次要组成部分的细胞样本的内容(如。痰液嗜酸性粒细胞)可能是有用的,必须注意解释变化的相关性,在组件的相对比例代表绝大多数或重要的多数细胞样本的内容(如。痰中性粒细胞)。符合这些考虑,痰液嗜酸性粒细胞展出大量比例的变化,但仍然是一个小的组成部分痰细胞和相关组织和BAL嗜酸性粒细胞,血清periostin,血液嗜酸性粒细胞F伊诺(3]。痰中性粒细胞在这项研究中表现出更少的比例变化,很大程度上似乎不同负痰嗜酸性粒细胞百分比的函数(图1)。
的弱点之间的正相关性观察痰液嗜酸性粒细胞,活检和BAL可能是由于几个因素,包括:1)三个隔间样本不同地区的航空公司;2)因素中介轮回粒细胞通过支气管粘膜组织进入气道腔知之甚少;3)技术列举和报告在每个隔间粒细胞变化;和4)每个评估在这项研究是横断面,痰抽样发生接近,但不是同时代的支气管镜检查。生物标志物集成总炎症负担系统可能出现的一种手段绕过可变性在气道隔间。作为山猫队列之前报道,嗜酸性粒细胞水平低的患者痰及支气管组织血清periostin最低水平,而主题与嗜酸性粒细胞升高一个或其他车厢中间periostin水平,和主题与嗜酸性粒细胞升高痰及支气管组织periostin最高水平(3]。因此,采样多个气道隔间和/或系统生物标记可能是一个更敏感的方法确定是否一个给定的哮喘病人气道嗜酸性有炎症反应可能错过了抽样只有一个隔间。
山猫代表着一个庞大的,特征明显的moderate-severe哮喘患者对高剂量ICS密集气道抽样。本研究的主要结果如下。1)痰,活检和BAL嗜酸性粒细胞是不完美但呈正相关,表明嗜酸性粒细胞在每箱内可能信息moderate-severe哮喘。2)当中性粒细胞和嗜酸性粒细胞呈正相关落下帷幕,活检和痰中嗜酸性粒细胞呈负相关。是否这是一个技术产物或生物相关的发现尚不清楚,但鉴于近期关注“中性”严重哮喘的表型,这还需要进一步研究,特别是在介入ICS和新的研究哮喘治疗的研究。3)嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞水平之间的关系在连续的规模,这意味着为气道表型定义离散的否决应该谨慎进行。未来的研究还应该检查粒细胞浸润的纵向变化,以及这些表型变量的预测介入研究的结果。
确认
我们要感谢病人和临床人员参与了这项研究。
脚注
支持声明:这项研究是由基因泰克公司。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月9日。
- 接受2013年10月7日。
- ©2014人队