文摘
波德(身体质量指数,气流阻塞,呼吸困难,运动能力)死亡率预测指数是有效的在慢性阻塞性肺疾病(COPD)。等离子体浓度pro-adrenomedullin,代孕adrenomedullin成熟,独立预测2年住院病人的死亡率和慢性阻塞性肺病恶化。
我们比较初始pro-adrenomedullin精度水平,预示,预示组件,单独或组合,在预测1年或2年的全因死亡率在一个多中心、跨国观察队列稳定,中度到严重慢性阻塞性肺病。
Pro-adrenomedullin显著相关(p < 0.001), 1年死亡率(4.7%)和2年死亡率(7.8%)和相对预测波德关于(0.691 C统计与0.745和0.635与分别为0.679)。相对于单独使用预示,添加pro-adrenomedullin显著提高1年和2年死亡率预测(C数据分别为0.750和0.818,;p < 0.001)。Pro-adrenomedullin + BOD是比原始波德预测包括6分钟步行距离。在多变量分析中,pro-adrenomedullin(似然比卡方13.0,p < 0.001),身体质量指数(8.5,p = 0.004)和(7.5,p = 0.006)进行的6分钟步行试验的距离独立预言2年生存,但是修改后的医学研究理事会呼吸困难评分(2.2,p = 0.14),用力呼气量在1 s %预测(0.3,p = 0.60)。
Pro-adrenomedullin +预示预测COPD患者的死亡率比波德独自一人;6分钟步行试验的距离pro-adrenomedullin可能代替6分钟步行试验的测试是在预示不可用。
文摘
Pro-adrenomedullin改善预示死亡率的预测COPD患者和6分钟步行试验的距离可能的替代品http://ow.ly/qV5M3
介绍
的主要目标,评估慢性阻塞性肺病(COPD)患者是确定不良结果包括死亡率的风险,以便指导干预(1,2]。最初,用力呼气量在1 s (FEV1)是用于死亡率预测的主要因素在慢性阻塞性肺病,但增加识别的系统性和感知变量的预测能力促使发展多维风险评估工具2,3]。一个有效的多维工具是波德(体重、气流阻塞,呼吸困难,运动能力)指数,确定基于身体质量指数,FEV1%预测、修改医学研究理事会(湄公河委员会)呼吸困难评分,和6分钟步行距离(6随钻测量)(2]。然而,预示可能不完全捕获系统的影响表现及并发症的慢性阻塞性肺病;实际上,这个工具的发起者承认后者限制通过引入疾病指数描述为补充波德(4]。此外,时间、空间、人员和设备需求使波德6分钟步行试验的测试(6 mwt)组件的麻烦在初级保健或其他繁忙或资源受限的设置,驱动开发的替代或额外的多维工具(5,6]。
因此,兴趣已安装应用系统生物标记不良结果预测COPD患者(7- - - - - -9]。一个候选人等离子pro-adrenomedullin,稳定,显然biologically-inactive midregional片段的adrenomedullin激素原(10,11]。Adrenomedullin多能监管肽作为激素和细胞因子发挥广泛的血管,免疫调节和代谢影响11,12]。发现循环adrenomedullin海拔在终末期肺部疾病(13促使未来的,只有观察性队列研究pro-adrenomedullin的不良结果预测COPD患者恶化[14];在多变量分析将12人口、临床肺量测定的和实验室因素,本研究发现,承认pro-adrenomedullin浓度是唯一两年全因死亡率的独立预测指标(14]。
这个观察让我们假设pro-adrenomedullin可能有类似的预测能力为1 - 2年临床稳定的慢性阻塞性肺病患者的全因死亡率。我们还提出,pro-adrenomedullin可能提供额外的预后信息提供的预示,预示组件。因此我们设想,结合pro-adrenomedullin和预示可能改善长期死亡率的预测相比,单独使用后者。此外,我们推测pro-adrenomedullin加上non-6MWT预示组件(BOD)可能有类似的预测准确性的原始波德包括6随钻测量。
因此,我们目前的预期计划进行分析与评价的主要目的一个循环pro-adrenomedullin基线估计的准确性,单独或结合预示或BOD,预测1年或2年的全因死亡率在一个跨国公司,多中心,前瞻性,纵向,观察性队列研究临床稳定的慢性阻塞性肺病患者。
方法
研究概述
设计为包容、探索性和存活率存在,预测结果使用系统性标记在严重的慢性阻塞性肺疾病急性加重(PROMISE-COPD)研究评估变量可能识别不良结果期间和在中度到严重的慢性阻塞性肺病患者发作外,即。post-bronchodilator FEV1/用力肺活量< 70%,FEV1< 80% pred或慢性阻塞性肺疾病的全球倡议年级II-IV气道阻塞。新生有一个基线检查,然后随访≥2年定期互访。此外,在必要时,患者门诊访问或住院治疗的慢性阻塞性肺病恶化;后续访问被指定为4周post-exacerbation发作。在整个研究中,患者作为临床的,没有限制。
PROMISE-COPD批准,参与中心的伦理委员会,登记www.controlled-trials.com(标识符ISRCTN99586989)。患者为所有的研究评估提供了书面知情同意。
病人
638例连续被雇佣了,之后在11个欧洲医院肺病学部门从2008年11月到2011年10月。入选标准包括:1)在基线,临床稳定、温和的基于既往症非常严重的慢性阻塞性肺病,体格检查和肺量测定法≥4周后最新的恶化解决;2)≥40岁;和3)吸烟史≥10久。排除标准:1)主要呼吸障碍除了慢性阻塞性肺病;2)预期在6个月内死亡;3)免疫抑制,包括艾滋病、器官移植或慢性类固醇(> 20毫克·天−1强的松等效);和4)肌肉骨骼或神经肌肉障碍防止行走。
基线评估
为每一个病人,我们进行了体检,注册生命体征并获得了详细的历史。肺量测定法和6 mwt是由训练有素的技术人员在美国胸科学会指南(15,16]。病人完成了湄公河呼吸困难问卷在当地语言中,在验证版本可用。预示得分使用原始方法(2]。
生物标记物
除了pro-adrenomedullin, PROMISE-COPD评估几个等离子体生物标志物(在线补充材料)。生物标志物量化是在重复执行在一个运行在一个中央,认可的实验室技术人员没有意识到病人的临床资料,使用自动夹心免疫测定(Kryptor;热科学的生物标志物,Hennigsdorf,德国)。pro-adrenomedullin化验有0.05 -100 nmol·L−1测量范围和0.25 nmol·L−1功能的敏感性。pro-adrenomedullin试验已经证明可以表现出低intra-assay可变性,pro-adrenomedullin出现稳定的浓度样品在室温下储存72 h,经过多次冻融循环或来自病人nonfasting状态(11]。
pro-adrenomedullin在一个健康的子集的参考区间0.23 - -0.64 nmol·L−1(中位数0.41 nmol·L−1)。年龄、肥胖指标(体重指数和体脂百分比),血脂(胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯)、葡萄糖耐量(血红蛋白A1c)、吸烟、酒精、炎症(C反应蛋白),肾功能(半胱氨酸蛋白酶抑制物C)和心脏壁压力(氨基端pro-brain利钠肽)与循环pro-adrenomedullin水平显著相关(17]。
结果评估
1年和2年的重要地位,这一分析结果的兴趣,当时确认的预定访问学习。如果需要,为了这个目的,我们联系亲属,家庭医生或保险公司和医疗记录检查,医院数据库和公共注册中心,以确定死亡的日期和原因。
统计数据
连续变量表示为±sd或中位数(四分位范围(差)、n(%)和离散变量反之亦然。幸存者和之间的基线特征比较nonsurvivors使用Mann-Whitney紫外线测试或学习任务。
建立的关系与1年或2年pro-adrenomedullin或预示变量的全因死亡率,单独或联合,我们创建了单变量和多变量Cox比例风险回归模型。生物标记值对数转换预测之间符合线性模型的假设和结果18]。所有模拟变量比例风险假设进行测试;结果给出了风险率为95%的置信区间和意义水平卡方(瓦尔德)测试。风险比率是标准化描述one-quartile每个分析变量的变化。
C统计,bootstrap-corrected对于多变量模型,给出的测量精度分类患者生存。C统计相当于接受者操作特征曲线下的面积。较大的值表示更大的准确性:null值为0.5,最大1.0。
增量的歧视添加血液生物标志物预示或BOD显示使用嵌套模型的似然比卡方测试(18)和净重新分类的改进(19),总结正确的风险类别的变化(向上向下的幸存者和nonsurvivors)测试了预测方法与参考方法。所有分析利用意义的双边p = 0.05。
结果
549(86.1%)的638 PROMISE-COPD患者完整的生物标志物和波德变量数据,包括在分析(图1和表1)。新生排除失踪测量生物标志物(n = 25)没有不同于分析患者的性别、种族或预示组件值或分数(数据未显示)。
中位数(差)549分析患者随访是722(395 - 762)天。2年后,43例(7.8%)患者过期;26 (4.7%;死亡人数的60.5%)在第一年和17 (3.1%;在第二年39.5%的死亡)。死亡的最常见原因是COPD呼吸衰竭归因于(34.9%)和心血管事件(18.6%)。
表1比较2年幸存者的基线特征与2年nonsurvivors。总的来说,这些子组也有类似的人口结构和气流限制,但nonsurvivors预示分数更高,更大的负担,并存病(反映在年龄调整Charlson分数)和更高水平的pro-adrenomedullin和其他等离子体生物标志物的研究。Pro-adrenomedullin水平在所有四个稳定访问随着时间的增加(p = 0.01)和nonsurvivor状态(p = 0.0006)。然而,没有区别的斜率增加幸存者和nonsurvivors (p = 0.516,混合效应模型)。
表2礼物Cox回归分析的结果包括1年和2年的全因死亡率。所有变量的测试提供了关于前者比后者优越的精度。对于结果,波德是最准确的预测,其次是pro-adrenomedullin或BOD, pro-adrenomedullin是最歧视血液生物标志物研究。
每个生物标志物与波德的结合改进的预测能力明显比单独使用波德(在线补充表E1和E2)。最大的精度达到了pro-adrenomedullin +波德(C统计0.818,p < 0.001的1年死亡率;2年死亡率C统计0.750,p < 0.001)。1年死亡率,增加pro-adrenomedullin预示导致净正确的重新分类(95% CI) 25.1(2.0 - -48.2) %的患者(p = 0.03;增值卡方16.31,p < 0.0001)相对于单独使用预示。2年死亡率,净正确的重新分类为12.3(-4.1 - -28.8)%的患者(p = 0.14;增值卡方13.65,p = 0.0002)为2年死亡率。
Pro-adrenomedullin + BOD显示优越的预测能力1年或2年nonsurvival相比,波德独自一人。添加pro-adrenomedullin BOD净产生正确的重新分类指数(95% CI) 41.2(15.6 - -66.8) %的患者(p = 0.0016;增值卡方19.13,p < 0.0001), 1年死亡率为8.8(-10.6 - -28.3)%的患者(p = 0.37;增值卡方16.22,p < 0.0001), 2年死亡率,相对于单独使用BOD。
考虑所有单个波德组件+ pro-adrenomedullin多变量Cox回归模型显示,pro-adrenomedullin,身体质量指数,和6随钻测量,按照降序排列的力量,导致了2年生存预测,但FEV1% pred和呼吸困难评分没有(表3)。图2显示了二分kaplan meier 2年生存曲线基于优化的否决预示pro-adrenomedullin 10分(4);在线辅助图E1描述了这种曲线对其他研究等离子体生物标志物。优化pro-adrenomedullin截止估计在0.75 nmol·L−1,反映出敏感性68.1%,特异性70.7%。
基于优化的否决的预示,BOD(4 7分)和pro-adrenomedullin,我们设计了两个死亡率预测指标相结合,“BODE-A”,当6随钻测量是不能得到的,“BOD-A”。都有三个类别,与越来越2年死亡率:低风险(临床指数、生物标志物低于各自的否决),中间的风险(以下临床指数或生物标记和其他碎屑/以上)或高度风险(包括上述临床指标和生物标志物/否决)。这些类别及其相应的2年全因死亡率和生存曲线给出图3。确定2年幸存者,低风险BODE-A地位敏感性86.0%,特异性44.5%;低风险BOD-A状态的敏感性81.4%,特异性54.7%。确定2年nonsurvivors、高风险BODE-A分类敏感性30.2%,特异性87.9%;高风险BOD-A分类敏感性18.5%,特异性91.7%。
值得注意的是,用时6随钻测量数据信息在这项研究中,549名患者相比,分析了51排除这个原因有明显高于2年死亡率(7.8%与21.6%,p = 0.003)。在事后灵敏度分析使用标准归责方法(HotDeck归罪)预示精度增加。然而,加上预示,pro-adrenomedullin继续显著提高1年和2年死亡率预测相比,单独使用波德(表4)。第二个归责方法,使用最坏的可能预示得分6随钻测量,3分,51在这些患者中,产生类似的结果(数据没有显示)。
讨论
解释研究结果
Pro-adrenomedullin死亡率预测
在这个分析特征明显的国际从第一个多中心队列研究调查生物标志物的死亡率预测潜在的慢性阻塞性肺病,pro-adrenomedullin是一个强大的预后因素稳定的疾病状态。等离子体生物标志物的研究,pro-adrenomedullin最准确、明显预言1年和2年的全因死亡率。此外,pro-adrenomedullin预测准确性也预示这些结果相似,并与2年仍显著相关nonsurvival调整后的波德组件。因此,循环pro-adrenomedullin本身潜在的疾病可能被视为一个独立的多维评估工具在慢性阻塞性肺病。
Pro-adrenomedullin和波德预测死亡率在慢性阻塞性肺病
据我们所知,PROMISE-COPD是第一个多中心研究主要旨在调查是否添加一个系统性的生物标志物可以提高预示预后在慢性阻塞性肺病。我们发现pro-adrenomedullin,确实与波德使用,大大改善了1年和2年死亡率预测,仅通过应用预示。重要的是,1年死亡率,改善发生在每个第七病人(p = 0.02)。增量的歧视pro-adrenomedullin结合预示PROMISE-COPD至少等于从添加四个循环生物标志物临床/实验室建立心血管患者的危险因素(20.]。
要小得多,只有研究[21在多变量分析中发现,血清c反应蛋白和预示独立预测长期的全因死亡率。然而,C反应蛋白的附加价值,调查仍不确定,无论是C统计,考克斯分析,还是净重新分类的改进生物标志物单独或结合预示被报道。此外,心血管疾病,与c反应蛋白水平,并不是正式评估。此外,值得注意的是,在只有pro-adrenomedullin研究中,c反应蛋白是无意义的预测多变量调整后2年死亡率包括pro-adrenomedullin [14]。
最近,从大型COPD组分析建议增加白细胞介素- 6、甚至白细胞介素- 6 + 6其他生物标志物预示组件和两个额外的临床变量显著提高死亡率预测相比单独使用六个临床变量(7]。虽然这种方法很好地旨在捕捉一个多维的复杂疾病,确定13个变量可能会妨碍适用性。
Pro-adrenomedullin代替6 mwt到死亡率的预测
目前的分析表明,在稳定的慢性阻塞性肺病,基线pro-adrenomedullin浓度加三个“non-6MWD”预示组件更准确地预测1年或2年的死亡率比原始波德包括6随钻测量。这项观察表明pro-adrenomedullin测量可能代表一种6 mwt到死亡率的预测。我们的多变量分析发现6随钻测量作为一个独立的2年nonsurvival预测。其他人发现6随钻测量在未来有价值的死亡和其他不良结果,等其他重要的原因,除了它的使用在慢性阻塞性肺病治疗前后比较和衡量功能状态(16,22]。尽管6随钻测量证明是独立与2年多变量分析的全因死亡率预示所有组件在我们的研究中,与湄公河委员会,FEV1% pred,已经初步排除在新“BOD-A”指数。这种明显的差异可以被事实证明只有6随钻测量无可辩驳的最困难的项目在波德获得临床评分系统。因此,6 mwt缺点构成壁垒预示采用(5,6:测试相对复杂和耗时,并且需要一个30米,一个训练有素的考官认证在心肺复苏与至少一个美国卫生Association-approved课程基本生命支持,快速医疗应急反应和物资和设施。此外,为许多病人6 mwt可能是繁重的,尤其是老年人,虚弱或患有肌肉骨骼,神经肌肉或外周动脉疾病2,23]。的确,先前的尝试,比如年龄、呼吸困难和气流阻塞(ADO)评分,使用类似的方法,即。避免6随钻测量和旨在增加慢性阻塞性肺病的适用性分级系统以外的呼吸内科专业设置(23]。最近,6随钻测量已被证明缺乏独立协会计算机断层扫描(CT)在没有慢性阻塞性肺病人口密度数据,因此预示,减少6 mwt走进的距离可以认为,除了肺实质破坏引起的慢性阻塞性肺病本身,也常见并发症,如心血管和肌肉骨骼疾病24]。在这种情况下,肌肉骨骼或神经肌肉疾病患者预防走在研究包含被排除在研究可能会影响我们的结果。相反,湄公河委员会,在我们的研究中没有独立与死亡率,仍是一个独立的CT预测因子参数相关的肺部区域的百分比明显降低肺密度值,即。反映出气性破坏性变化的程度。这证实了,呼吸困难的感觉是与降低肺泡表面,通过CT评估参数或肺的一氧化碳扩散能力24,25]。
值得注意的是,尽管肌肉骨骼或神经肌肉障碍防止行走被排除标准的一项研究中,8.0%的PROMISE-COPD队列用时6随钻测量值,到目前为止最常见的理由不合宜的现状分析。测量血液生物标志物,而不是6随钻测量速度可能将提供优势,简单起见,可访问性和可能的成本。事实上,在瑞士,估计目前6 mwt成本方法€40,虽然pro-adrenomedullin决心估计成本∼15到25€。重要的是,任何这种优势需要确认。她们在一次前瞻性对比研究。
病理生理基础pro-adrenomedullin死亡率的预测能力
我们观察到循环pro-adrenomedullin独立预测COPD患者的全因死亡率甚至调整后的波德变量表明这adrenomedullin代理反映慢性阻塞性肺病的病理生理过程和预测因素未捕获的,或尚未抓获,波德域。
Inflammation-induced adrenomedullin表达在很多组织和报道在体外模型,包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、神经细胞、巨噬细胞和脂肪细胞,以及未分化的间充质干细胞、外周血单核细胞来源的巨噬细胞(12,26- - - - - -30.]。因此,与钙我和二钙产品,如原降钙素、炎症相关adrenomedullin生产似乎无所不在地发生在所有的细胞类型,独立的分化状态12]。
这是诱人的,由几位观察31日- - - - - -36)(表5),推测炎症、感染和缺氧移植生产adrenomedullin作为内源性免疫调节因子,在慢性阻塞性肺病试图恢复体内平衡。有趣的是,尽管adrenomedullin似乎被保护在感染动物模型,我们发现pro-adrenomedullin升高与慢性阻塞性肺病患者死亡率增加有关。先前的实验工作检查在心血管疾病也发现adrenomedullin adrenomedullin有益的属性(37),而临床研究表明,高水平的pro-adrenomedullin是病人预后较差38,39]。从概念上讲,这种表面上的二分法可能代表一个“火与消防员”附带现象,消防员在火灾的比例存在反映了他们的保护,而不是病因,作用[40]。因此,高架pro-adrenomedullin水平与疾病严重程度增加和死亡率可能代表一个内生,adrenomedullin保护作用[40),为了减少炎症、细胞凋亡和侵染诱导器官损伤(41,42]。从今以后,pro-adrenomedullin更高水平将反映更大的炎症刺激或更明显的系统性影响的疾病,可能解释这个生物标志物预测属性在慢性阻塞性肺病和其他呼吸道疾病,如肺炎、败血症和呼吸困难,没有心力衰竭(40,43- - - - - -48]。
临床和研究意义
有哪些可能的临床和研究的影响我们的发现?Pro-adrenomedullin BODE-A或BOD-A水平可能有助于指导site-of-care在模棱两可的情况下决定。此外,至少在理论上,更准确地识别慢性阻塞性肺病患者死亡风险较高还可以促进积极的选择性早期干预措施减少或避免死亡和其他不良结果。这类干预措施可能包括加强随访,例如,通过远程控制、药物治疗、无创通气或肺康复。因为严重的慢性阻塞性肺病患者通常需要一到三每年住院治疗上,任何有效的早期干预可能会大大降低医疗资源消耗。这种方法已经在心血管疾病有价值的和最近提出了社区获得性肺炎49]。介入试验应该进行pro-adrenomedullin-aided site-of-care转让或者其他临床决策澄清这生物标志物在慢性阻塞性肺病日常管理中的作用50]。此外,应用pro-adrenomedullin、BODE-A或BOD-A应该考虑识别高危患者招募安慰剂对照临床试验的方法来延长生存在慢性阻塞性肺病,从而提高统计能力,减少样本量要求和超速发展干预。最后,可以想见pro-adrenomedullin水平将会以不同的方式调节慢性阻塞性肺病除了气流限制在不同的表型,即。据的存在和严重性flogistic过程或独特的并发症。在这种背景下,pro-adrenomedullin是否可以用来区分的两个主要机制气流阻塞在慢性阻塞性肺病,即导电气道炎症和实质中断51,52),也许给动脉低氧血的程度,值得作进一步的评估。
这项研究的优势和局限性
本研究的优点和缺点值得考虑。前者是investigator-driven、跨国、多中心、勘察设计、标准化,全面基线患者评估,包括运动能力和小说血液生物标志物。研究局限性包括较小的群体大小相对于流行病学研究,noninclusion不吸烟者,缺乏标准化的基线肺CT和缺乏一个长期的,如。5年,后续确认建议截止值。最后,相对较低的死亡率可能力不从心的分析检测弱,但统计上显著的关联与死亡。相反,低事件率很可能呈现保守pro-adrenomedullin的有关重要的预测能力的研究发现,即。组与高死亡率可能会揭示出pro-adrenomedullin和死亡之间有着强大的联系比报道。
结论
总之,pro-adrenomedullin似乎是准确的,重要的和独立的预测长期的临床稳定的慢性阻塞性肺病患者的全因死亡率。在此设置,pro-adrenomedullin显著提高1年或2年死亡率预测结合预示,或三个non-6MWT预示组件,而单独使用波德预言。
确认
作者的从属关系如下。d . Stolz:肺病学部门,大学医院,巴塞尔瑞士;k . Kostikas:部门Pneumonology,塞萨利大学医学院,拉里萨,希腊;f·布拉西:部门的病理生理学和移植,意大利degli某在米兰,米兰,意大利;w . Boersma:肺病学部门,Medisch中枢阿尔克马尔,阿尔克马尔,荷兰;b Milenkovic:贝尔格莱德大学医学院和临床肺疾病,临床中心塞尔维亚贝尔格莱德,塞尔维亚;微生物Lacoma:部门、医院Universitari德国三叠系我Pujol,巴达洛纳,西班牙;r·路易:肺病学部门,朱列日,列日大学GIGAI研究小组,列日,比利时;J.G. Aerts:肺病学部门,Amphia医院/伊拉斯谟MC,布雷达,荷兰;t . Welte:肺病学部门,Medizinische Hochschule汉诺威,汉诺威,德国; A. Torres: Dept of Pneumology, Hospital Clinic - IDIBAPS, Ciber de Enfermedades Respiratorias, Barcelona, Spain; G.G.U. Rohde: Dept of Respiratory Medicine, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; L. Boeck: Dept of Pneumology, University Hospital, Basel, Switzerland; Janko Rakic: Dept of Pneumology, University Hospital, Basel, Switzerland; A. Scherr: Dept of Pneumology, University Hospital, Basel, Switzerland; S. Hertel: Clinical Diagnostics Division, Thermo Scientific Biomarkers, Brahms GmbH, Hennigsdorf, Germany; S. Giersdorf: Clinical Diagnostics Division, Thermo Scientific Biomarkers, Brahms GmbH, Hennigsdorf, Germany; M. Tamm: Dept of Pneumology, University Hospital, Basel, Switzerland.
我们感谢的人Pappalettera和Paola Casteliotti(意大利degli某在米兰,米兰,意大利),马科斯·米纳斯(为纪念)(塞萨利大学医学院,拉里萨,希腊),艾丽西亚马林(医院Universitari德国三叠系我Pujol,巴达洛纳,西班牙),尤其是安雅迈耶(瑞士巴塞尔巴塞尔大学医院)的特殊支持,数据管理和/或病人包容和随访。罗伯特·j·马洛(Spencer-Fontayne公司、泽西城,新泽西,美国)编辑了手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
社论评论看322页。
临床试验:这项研究是在注册www.controlled-trials.com标识号ISRCTN99586989。
支持声明:这项工作是支持的肺医学诊所巴塞尔大学医院,瑞士巴塞尔和瑞士国家基金会(格兰特PP00-P3_128412/1)。热科学生物标记(原名勃拉姆斯AG), Hennigsdorf,德国制造商的相关分析,提供pro-adrenomedullin, pro-calcitonin, copeptin pro-atrial利钠肽试剂免费,而且,通过一个无限制的科研补助金,支付血液样本运输巴塞尔大学医院中央研究实验室,也支持英文医学编辑的服务。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年4月2日。
- 接受2013年6月5日。
- ©2014人队