文摘
肺衰竭是主要的死亡原因在囊性纤维化(CF)。我们分析了在1 s (FEV用力呼气量1)数据14 732名患者在欧洲注册的囊性纤维化患者社会2007年注册(ECFSPR)数据库。我们使用线性和逻辑回归调查FEV之间的关联1%预测和临床结果。
身体质量指数(BMI),慢性感染铜绿假单胞菌、胰腺状况和CF-related糖尿病(9)显示统计学意义(p < 0.0001),对FEV临床相关的影响1% pred在调整了年龄。较低的患者BMI增加六倍经验优势比(95% CI 5.0 - -7.3)的严重肺部疾病(FEV1< 40% pred)相比,患者正常BMI。在慢性感染铜绿假单胞菌增加严重肺病的比值比为2.4 (95% CI 2.0 - -2.7),和胰腺功能不全患者的经验优势比提高到2.0倍(95% CI 1.6 - -2.5)的严重肺部疾病相比,胰腺足够的病人。面板堆石坝患者有增加1.8倍的优势比(95% CI 1.6 - -2.2)相比,病人不受影响。
这些潜在的CF患者肺部疾病的风险因素在某种程度上是可以预防或治疗的。我们强调的重要性,他们的早期识别通过频繁的常规测试,感染控制措施的实施,及时启动相关的治疗方法。
文摘
独立的营养效果,慢性铜绿假单胞菌感染和CF-related FEV糖尿病1CF患者http://ow.ly/qhAXJ
介绍
尽管在生存中值相当大的改进,囊性纤维化(CF)仍然是一个缩短疾病与肺功能不全的疾病死亡的主要原因。几种方法用于评估肺部疾病严重程度在CF,包括肺量测定法,胸部成像和生活质量调查问卷。预后,用力呼气量在1 s (FEV1)相比,人口(FEV的引用1%的预测),通常被认为是最好的可用的测量评估CF肺部疾病(1]。FEV1目前仍有影响力的司机的定义疾病的阶段,决定治疗(1,2),中心和国家之间的比较(3- - - - - -5),作为一个主要的结果在临床研究6,7)和呼吸疗法在CF的监管部门的批准8]。
欧洲社会囊性纤维化患者注册(ECFSPR)收集数据每年根据商定的定义和格式的一组公共的变量(9从个人CF中心和国家CF注册中心在欧洲和邻国。2007年数据收集包括> 20 000 CF患者从16个国家10]。这样的数据收集是CF整个欧洲的现实的反映,提供一个独特的依据流行病学分析由于其国际性质。它提供的可能性评估因素可能与FEV有关1在人群中,显示了一个宽变化的肺部疾病和潜在的风险因素。本研究的目的是审查FEV之间的关系1以前文献中描述和因素为CF肺部疾病的主要危险因素。
患者和方法
我们使用数据从ECFSPR CF患者注册于2007年。国家CF注册中心提供的数据是比利时、捷克、丹麦、法国、德国、以色列、荷兰和英国个人CF中心从奥地利、保加利亚、希腊、意大利、葡萄牙和斯洛文尼亚。
我们分析了以下变量与FEV的协会1在FEV在诊断、年龄:年龄1测量、性别、胰腺状况、慢性铜绿假单胞菌感染,CF-related糖尿病(面板),身体质量指数(BMI)和基因型。这些变量有一个令人满意的水平的完整性ECFSPR数据库(表1)。
在这项研究中,胰腺功能不全被定义为使用酶和胰充分性不使用酶在2007年。慢性感染的铜绿假单胞菌根据修改后的利兹标准定义和/或存在的抗体(9在每个中心)的临床医生。英国病人慢性感染定义为有三个或更多积极的隔离在过去的12个月。在2007年被确认为面板堆石坝使用胰岛素。我们调查了影响分类根据M等位基因的基因型cK一个et al。(11]。我们分组等位基因为“严重”(属于两类I, II或III),“温和的”(属于第四类或V)和“非机密”(不能归类到任何以前的类,包括属于类的等位基因显示“未知”cK一个et al。(11])。
然后我们分组病人根据这样的基因型在以下类:严重的/严重的(即。两个等位基因属于类I, II或III),严重/轻度(即。一个等位基因属于类I, II或III,另一等位基因属于第四类或V),轻度/轻度(等位基因属于第四类或V)或非保密(联合国)(至少有一两个等位基因的非保密)。
FEV ECFSPR收集最好的1价值表现在今年和相应的身高和体重。三个国家例外:法国报道最后FEV1今年,德国最接近病人的生日,和英国测量在年度评估。所有FEV1值每分升变成了预测(% pred)根据W盎et al。(12为儿童和Hankinsonet al。(13为成人。我们使用疾病控制和预防中心引用(14)计算BMI标准偏差的分数(SDS)和我们加以分类为SDS≤2, < SDS < 2和SDS≥2。
统计分析
我们使用线性和逻辑回归来调查FEV之间的联系1% pred和年龄、诊断、年龄性别,胰腺地位,慢性铜绿假单胞菌感染,面板堆石坝,BMI和基因型。进一步统计分析细节在网上提供的补充材料。
结果
研究人群
数据指20 204 CF患者在CF ECFSPR诊所在2007年注册。4420年< 6岁儿童被排除在分析由于其不可靠的能力进行肺量测定法和肺功能缺乏有效的参考价值。446年有肺移植的患者被排除在外,FEV1并不代表他们的疾病阶段(英国注册了信息只在2007年期间执行移植,病人从英国,有肺移植包括在2007年之前)。一个额外的606名(3.9%)患者,FEV1% pred无法计算,因为FEV缺失值1或高度。我们最后的研究人群包括14 732名患者(52.8%的男性)。
表1描述了主要包括患者的人口统计学和临床特点。基因型的信息被用于13 613名(92.4%)患者和8.6%的等位基因DNA分析后仍然不明。当分类根据McK一个et al。(11),63.3%的患者进行两个等位基因属于类I或II或III, 5.4%的患者进行一个等位基因属于类I或II或III,另一等位基因属于第四类或V,和0.2%的患者属于第四类的两个等位基因或诉其余患者携带至少一个等位基因,不能分类。当分类根据F508del基因型,86.7%的病人进行F508del等位基因纯合性和38.4%复合杂合性(48.3%)。患者的比例低BMI (SDS≤2)再次增加从儿童到年轻人但减少老年患者(> 30岁)。86.7%的患者胰腺功能不全。慢性感染的患病率铜绿假单胞菌随着年龄的增长逐渐增加,直到它到达了一个高原55%的25岁(图1)。面板堆石坝中发现12.4%的患者(11.2%的男性和13.7%的女性);其患病率随着年龄的增加,从10岁以下的孩子几乎没有22.7%的患者年龄≥30年。
FEV1特征
FEV1随着年龄的增长% pred负相关(图2):指FEV1% pred减少从91.2% (95% CI 90.4 - -91.9) 6-9-year-olds 55.5% (95% CI 53.4 - -57.6) 40-44-year-olds (表1)。所示图2岁时,开始慢慢地下降,变成了尖锐的12年,一直持续到20岁,然后保持相当稳定。相比之下,患者的数量(图2)是统一到18岁,当它在剩余的年稳步下降,尽管平缓下降30岁。因此,我们注意到大约6年的差距之间的尖锐FEV下降1和随后的患者数量下降。
表2显示了不同的估计边际FEV的手段1%的pred计算回归模型:他们代表FEV每个因素的估计效果1调整后,只有年龄和国家和年龄调整后,国家,基因型,性别、胰腺地位,面板堆石坝,铜绿假单胞菌感染和BMI。基因型没有显示对FEV临床相关的影响1:最高的估计差异调整后效果的患者年龄和国家之间的两个严重的等位基因和患者严重和轻微的等位基因,FEV的差异1是-10.9 (95% CI -12.6 - -9.1)。这种差异下降到-3.8 (95% CI -5.9 - -1.6)调整后的其他协变量。
同样,男性FEV较高1% pred值比女性1.1 (95% CI 0.3 - -1.8)在调整了年龄和国家的影响,和这种差异增加到2.7 (95% CI 1.8 - -3.6)基因型的额外调整后,BMI,胰腺的地位,铜绿假单胞菌感染和面板堆石坝的存在。由于性没有达到阈值的临床相关性,这是不包括在最终的模型。
胰腺状态与FEV有关1在调整了年龄和国家(p < 0.0001),但pancreatic-sufficient之间的差异和不足患者减少从12.9 (95% CI 11.8 - -14.2)至6.7 (95% CI 5.2 - -8.2)在调整了性,基因型,身体质量指数,铜绿假单胞菌感染和面板堆石坝。
显示面板堆石坝FEV患者1% pred值11.6 (95% CI 10.4 - -12.8)低于病人没有面板,但这种差异下降到8.0 (95% CI 6.6 - -9.5)后另外调整性,基因型,身体质量指数,铜绿假单胞菌感染和胰腺的地位。
慢性感染的铜绿假单胞菌与FEV1在调整了年龄,国家,性别、基因型、BMI、胰腺状态和面板堆石坝的存在(p < 0.0001)。被感染的病人表现出FEV的平均值1% pred 13.0 (95% CI 12.0 - -14.0)低于未受感染的病人。
与FEV BMI呈正相关1在调整了年龄,国家,性别,基因型,铜绿假单胞菌感染,胰腺面板堆石坝的地位和存在(p < 0.0001)。患者显示一个体重指数在正常范围内(即。2 + 2 SDS)之间,平均FEV1% pred 21.6 (95% CI 20.0 - -23.2)高于贫困患者BMI (≤2 SDS)。
基于这些结果,我们选择年龄、BMI和慢性铜绿假单胞菌作为潜在FEV的修饰符1在我们最后的模型由于临床相关和显著效果。我们还包括胰腺地位和面板堆石坝,因为尽管他们调整效果没有达到10百分点的临床相关的阈值,从我们的数据有强有力的证据(∼8百分点)可观的影响。年龄对FEV诊断有显著影响1前面描述的因素,调整后(p < 0.0001),但它不是临床相关,因此是不包括在最终的模型:对于每个额外的一年年龄诊断,病人显示FEV增加1价值的0.16 (95% CI 0.10 - -0.22)。我们进行了灵敏度分析的协变量的选择在最后的模型变化的临床意义的最小阈值,和任何阈值> 5百分点FEV的差异1(即。其他作者声称存在于FEV的变异1由于仅仅FEV的不同时间1测量)不会改变的协变量选择在最后的模型中,我们可以看到表2。
在这最后我们测试了变量之间的交互模型。我们找到了一个统计上显著的相互作用铜绿假单胞菌感染和胰腺状态(p = 0.012)。调整后为国家、年龄、BMI和面板堆石坝,pancreatic-sufficient病人没有感染铜绿假单胞菌就意味着FEV1比感染的价值高出16.5 (95% CI 13.8 - -19.2)。发育不良患者,这种差异减少到12.9 (95% CI 11.8 - -13.9)。从另一个角度来看,描述pancreatic-sufficient病人没有感染铜绿假单胞菌平均,FEV吗1值9.0高于发育不良患者(95% CI 7.6 - -10.5)。患者感染铜绿假单胞菌,这种差异只有5.4 (95% CI 2.9 - -7.9)。也有相互作用的证据铜绿假单胞菌感染和面板堆石坝(p = 0.021)。调整后为国家、年龄、BMI和胰腺地位,FEV的差异1面板堆石坝% pred感染和未感染的患者之间没有了13.8 (95% CI 12.7 - -14.8)支持那些没有感染,而不同的是面板堆石坝患者10.5 (95% CI 7.9 - -13.1),支持那些没有感染。
尽管这些差异具有统计学意义,临床上可以忽略不计,因此我们在决赛中不包括任何交互模型。
为了表达的影响的大小确定的风险因素在前面分析严重肺部疾病我们进行了多元逻辑回归分析(基于8650年协变量对所有患者信息)。严重的肺病FEV被定义为1pred < 40%,广泛接受临床阈值。所示图3,有严重的肺病的几率明显随着年龄的增加(测试二次趋势p < 0.0001)。的其他因素,BMI对肺部疾病的影响最大:可怜的患者体重指数(即。≤2 SDS)经历了6倍增加严重肺病的几率(-7.3或6.0,95% CI 5.0)相比,患者正常BMI (2, + 2 SDS之间)。慢性铜绿假单胞菌感染的因素是第二大影响:被感染严重肺病的几率增加了2.4 (95% CI 2.0 - -2.7)。此外,我们估计发育不良患者经历了严重的肺病的几率pancreatic-sufficient病人的两倍(95% CI 1.6 - -2.5)和面板堆石坝病人受到了严重的肺病的几率增加1.8倍相比,病人不受面板堆石坝(或1.8,95%可信区间1.6 - -2.2)。当我们检查了国与国之间的优势比的变化来检查互动,我们的结论是,各国的优势比是相似的(结果未显示)。
讨论
异构的欧洲人口CF显示大变化的因素可能与FEV有关1。我们旨在确定这些因素调整后潜在的混杂因素。在这个人口五个因素与贫穷有关患者的肺功能CF > 5岁。五个因素的三个部分可以预防和/或潜在的治疗(可怜的营养状况,慢性铜绿假单胞菌感染和面板堆石坝)。第四,胰腺功能,间接代表了雌性生殖道功能障碍的程度和将来可能是矫正疗法增加CFTR功能检测的水平。第五个因素,年龄,是具有挑战性的,因为它反映了持续暴露于额外的有害因素,可能与坚持可预防或可治疗的当前可用的治疗方法。
低BMI是最强的潜在可预防因素ECFSPR数据的发现在当前的研究中。严重的肺病的几率高出六倍比患者营养不良患者的BMI在“正常”范围内,最高的优势比所有的可预防的因素。虽然因果关系不能证明我们的研究(严重肺部疾病本身可以通过增加能源需求造成营养不良,降低食欲和胃肠道参与如回流和恶心),我们表明,可怜的BMI明显与肺功能不佳,即使考虑到年龄的影响,胰腺状态或感染铜绿假单胞菌。更好的营养状况之间的关系,更好的肺状态和生存已经证明(15),在生命的早期和积极干预旨在增长和营养可能积极影响肺功能(16]。然而,目前的研究表明,尽管现有的指导方针,预防和纠正营养不良在CF (17,18在欧洲),9.5%的CF患者还患有严重的营养不良(即。体重指数为≤2 SDS)。
慢性感染铜绿假单胞菌第二个因素是相关的负面FEV吗1。这种感染是公认的导致的发病率和死亡率在CF (19]。在当前的研究中,慢性铜绿假单胞菌感染显著降低FEV1在调整了年龄和其他潜在的混杂因素和严重的肺病的可能性增加2.4倍。这个协会也发现了两个V盎ydF4y2BaD相关et al。(1)和Konstanet al。(20.]。协会似乎更在我们的研究中,这可能是由于两位作者使用“假单胞菌至少一次”作为他们感染的定义,而我们使用“慢性假单胞菌”,这通常意味着更长的曝光和经常黏液状的细菌。此外,两位作者调查儿童/青少年,他们将被暴露在较短的时间内细菌平均而言,尤其是在慢性形式,也往往表现出较弱的协会。然而,值得注意的是即使在年轻患者只有断断续续的协会或早期慢性感染仍然是重要的。之间的关系的重要性铜绿假单胞菌感染及肺功能不佳,尽管大多数铜绿假单胞菌感染不了医院,收购相互传染使用感染控制措施是可以预防的。此外,新近感染可以根除> 80%的情况下,抗生素治疗后立即发病铜绿假单胞菌感染(21]。一旦长期殖民,应该针对抑制感染。临床研究表明,吸入抗生素改善肺功能,减少了患者的发作率已经感染铜绿假单胞菌(22]。
面板堆石坝在当前的研究中发现了与低肺功能,包括在控制了年龄和体重指数。它是目前最常见的疾病诊断,发生在多达40%的成年人中,25%的儿童和9%的青少年(23]。面板与肺功能迅速下降和呼吸衰竭的风险增加24]。面板堆石坝鉴于临床上经常沉默在初始阶段,它可能是有价值的研究对FEV的潜在影响1面板堆石坝的年度筛查早期诊断(17]。目前的研究证实了肺功能面板堆石坝和贫穷之间的关系。因为目前面板堆石坝不可预防的,应该尽早确诊。暂时用胰岛素治疗提高营养状况,改善肺功能和延迟FEV的下降1(25]。
胰腺癌在CF的地位是由基因决定的,它与雌性生殖道的基因型26]。胰腺充分性在CF与携带至少一个雌性生殖道从四级或V雌性生殖道突变等位基因与足够的存在相关联的CFTR功能检测氯通道在外分泌的顶端膜上皮细胞维持足够的胰腺外分泌功能。与胰腺功能不全患者相比,胰腺癌患者充分诊断后,有汗水氯水平较低和更好的营养状况20.,26]。目前的研究显示,胰腺充分性与更高的肺功能甚至在控制了营养、感染铜绿假单胞菌和面板堆石坝。这一发现的重要性在于患者胰腺充分性有更好的肺功能独立于其他测量变量。一项研究由Coreyet al。(27)表明,胰腺癌患者充足FEV的下降率较低1。因此,对于流行病学研究和基准分析,当比较肺功能,控制胰腺状态是必需的,因为胰腺癌的流行军团之间的不足可能有所不同。胰腺状态(或相关的基因型)不是一个可预防或可治疗的因素;然而,正在开发的新兴新疗法,可能会恢复一些丢失的雌性生殖道功能,从而CFTR“严重”检测突变转向“温和”部分功能突变(6,7),预计将与肺功能的改善有关。
ECFSPR数据没有显示一个基因型之间的联系和FEV的证据1。这是符合先前的研究显示变量肺病患者的CF不管他们的基因型,提高其他变量的重要性之前表示(26,28]。
由于胰腺地位和基因型密切相关,FEV之间的关联1和基因型可以预期,但由于胰腺地位和基因型表达非常相似的信息,一旦协变量模型中存在,其他不另外FEV的解释更多的变体1。
尽管我们没有发现证据数据需要控制的基因型流行病学和比较研究,还需要更详细的研究来评估基因型在肺功能的重要性。
在我们的研究中,和其他的横断面研究,FEV1似乎保持先进的年龄组(图2)。效果:这是一个潜在的幸存者最严重的肺病患者的横断面研究中不包括因为他们死亡或接受肺移植,离开“重症”患者的比例增加的最大年龄群体。
总之,当前的研究在大与CF患者显示了独立的营养作用,慢性铜绿假单胞菌FEV感染和面板堆石坝1,目前的黄金标准衡量疾病的严重程度。因为这些因素都在一定程度上可以预防或潜在的治疗,这强调的重要性,这些修饰符的CF肺部疾病的早期识别通过足够的常规检测。新收购的降低利率铜绿假单胞菌一起的方法来抑制其慢性感染和面板堆石坝常规筛查应附加在CF保健和治疗目标应作为基准比较标准的护理。此外,当比较流行病学和临床研究团体的CF患者,重要的是标准化病人组不仅根据年龄,但也根据胰腺和营养状况、慢性感染铜绿假单胞菌和面板堆石坝。由于这是一项观察性研究基于注册表数据,有残余混杂效应的可能性因素,在注册表中没有测量。
确认
我们要感谢国家的代表ECFSPR指导小组(完整列表的访问www.ecfs.eu项目/ ecfs-patient-registry /指导委员会),特别是h·詹森(Registre米色de la Mucoviscidose / Belgisch Mucoviscidose BMR-RBM注册,比利时),即Galeva(大学医院“Alexandrovska Sofija,保加利亚),美国Ravilly (Vaincre la Mucoviscidose,法国巴黎),m·斯特恩(图宾根大学儿童医院、图宾根大学、德国),B.M. Assael(囊性纤维化中心,医院的维罗纳,维罗纳,意大利)和c Barreto(部门的孩子和家庭,圣玛丽亚大学医院,里斯本,葡萄牙)。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:ECFSPR支持一种无限制的补助金基耶西Farmaceutici公司。从IERFC在囊性纤维化(欧洲研究所)。所有的资金来源中有一个角色研究设计;在收集、分析和解释数据;在论文写作或审查;也在决定提交投稿。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2012年10月17日。
- 接受2013年4月9日。
- ©2014人队