最近,一项有趣的系统综述的结果表明,使用长效β的组合2-激动剂(LABA)和长效抗马碱碱剂(LAMA),即所谓的“双重”支气管扩张剂治疗,在稳定的中度慢性阻塞性肺病(COPD)患者中,当噻托溴铵单药治疗不能充分控制症状时,可能是改善症状的一个很好的药药学方法[1].多项研究表明,与单独使用个别药物相比,LABA与LAMA联合使用具有更好的支气管扩张效果,并且这些组合在中重度COPD患者中具有良好的耐受性[2].已发表的证据还表明,“双重”支气管扩张剂治疗在以患者为中心的结果(如呼吸困难、症状、抢救性药物使用和与健康相关的生活质量)方面比单独使用单一药物有更大的改善[3.].
这些发现并不令人惊讶,因为支持这种治疗可能性的药理学原理似乎是可靠的。4].LABAs和LAMAs直接针对气道平滑肌,通过不同途径工作[4,5].此外,一些有趣的临床前数据支持乙酰胆碱对交感神经系统和肾上腺素能儿茶酚胺对副交感神经(乙酰胆碱神经传递)系统的交叉活性[4- - - - - -6].
所有这些都解释了为什么慢性阻塞性肺病全球倡议的新执行摘要建议,对于症状明显但病情加重风险仍低,或症状很少但病情加重风险高的COPD患者,将长效支气管扩张剂联合使用作为第二选择[7].对于症状较多且病情恶化风险较高的患者,联合使用长效支气管扩张剂也是第二选择,但必须与吸入皮质类固醇有关[7].
尽管如此,对于稳定型COPD患者是否以及何时可以使用具有不同作用机制的第二支支气管扩张剂仍没有达成一致意见[8].甚至美国医师学会、美国胸科医师学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会最近发布的最新COPD指南[188bet官网地址9]并没有就何时使用“双重”支气管扩张剂治疗或三联治疗(外加吸入皮质类固醇)提供任何指导。
当我们需要同时给COPD患者开两种或两种以上的药物时,我们应该始终考虑的另一个重要问题是,每天的处方药物数量和剂量与依从性成反比[10].不遵守药物治疗计划是成功管理慢性阻塞性气道疾病的主要障碍[11].一般而言,吸入药物的依从性是一个多因素的结果,其中冗长而频繁的给药和使用多个吸入器起着至关重要的作用[12].因此,有人建议在COPD药物治疗中使用固定的药物组合和/或低给药频率,以提高常规临床实践的依从性[5,10].
双功能(或双药效团)毒蕈碱β2-受体激动剂(MABA)是一种结合毒蕈碱拮抗剂和β的“双重”支气管扩张剂治疗的新方法2单分子中的-激动作用[13].
与两种独立药物实体的联合治疗相比,这种方法可能具有几个优点[5].它们包括将固定比例输送到肺的每个区域的好处,降低了联合吸入器的复杂性,单一药代动力学剖面,细胞水平活性的统一比例,以及简化的临床开发计划。然而,MABA分子的一个局限性是毒蕈碱拮抗作用与β的比值2-激动活性不能根据需要进行调整,这限制了给药的灵活性[13].
毒蕈碱乙酰胆碱受体支气管收缩和β的互补性2-肾上腺素能受体支气管扩张通路在双药理学MABA化合物的发现中引起了相当大的努力[13].公司开发mama产品的原因有很多。maba提供了一个增强的专利地位,这是他们商业战略的关键点。对制药公司来说,另一个关键优势在于,具有治疗效果的单一分子可以避免每个成分单独或组合获得批准,这可能是获得监管部门批准的更快、更便宜的途径[14].由于MABAs在易用性方面提供了好处,因此期望便利性和随之而来的依从性(这意味着坚持规定的治疗)可能会得到改善似乎是合乎逻辑的。此外,患者不能只服用一种药物而不服用另一种。
MABA方法避免了在一个吸入器中配制不同药物的潜在问题,提供了固定比例的毒蕈碱拮抗和β2与联合疗法相比,简化配方和药代动力学的-激动剂[15].此外,如果与抗炎剂联合使用,它也可能提供独特的机会。如.吸入皮质类固醇),以简化在技术上更具挑战性的三重组合治疗方法。事实上,正如N•[16],制定包含三种活性成分的气雾剂产品被认为是太有问题了,但MABA的可用性提供了机会,开发将皮质类固醇与两种支气管扩张剂活性结合起来的组合,从而可能获得比目前主要治疗哮喘和COPD的组合产品更好的疗效。这是一个非常重要的概念,因为对于更严重的COPD患者,例如那些频繁发作的患者,治疗途径中合乎逻辑的下一步是LABA、LAMA和吸入皮质类固醇的三联疗法[7].
由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和Theravance, Inc.开发的GSK961081(原TD5959)可能是第一个商业化的MABA。在本期的欧洲呼吸杂志Wielderset al。[17]提供来自IIb期4周剂量寻找试验的数据。GSK961081对中、重度COPD患者的支气管扩张作用明显大于沙美特罗,以400 μg / d为最佳剂量。此外,它似乎是安全的,耐受性良好。然而,这项研究的结果并不能让我们确定是一天一次给药还是一天两次给药更好。然而,将GSK961081 400 μg每日1次与噻托溴铵18 μg每日1次+沙美特罗50 μg每日2次进行2周试验,结果表明GSK961081能够诱导类似于噻托溴铵+沙美特罗的持续支气管扩张,但起效更快[18].
我们不知道每天400 μg是否会被实际用于药物的进一步开发。N鸢尾草和一个mbery[19]最近的研究表明,单剂量GSK961081 400 μg或1200 μg加沙丁胺醇或异丙托溴胺累积剂量后,1 s内的最大呼气量增加大于GSK961081剂量加安慰剂所观察到的最大呼气量增加。这一结果表明,即使在1200 μg剂量下,GSK961081也不能诱导最大的支气管扩张。然而,这最后一次试验[19]和之前的一项研究[18]表明,每日一次400 μg和1200 μg具有相当的疗效。在任何情况下,吸入沙丁胺醇和异丙托品后残余支气管扩张的文献是相似的[19似乎更重要。事实上,这种间接的评估可能表明毒蕈碱拮抗和β的活性2-激动成分的大小相似。
所有这些特征使我们相信GSK961081可能代表了支气管扩张剂治疗的一个真正的进步,因为它似乎有潜力简化治疗,从而确保依从性。
然而,我们仍然缺乏重要的信息。特别是,必须与每天一次的LABA/LAMA固定剂量组合进行长期比较。此外,考虑到毒蕈碱拮抗作用和β的存在2因此,对心脏安全性进行彻底的长期评估无疑是必要的。当然,这种评估不应该忽略用于输送药物的设备。
监管机构可能会提出的最后一个关键点是,当一个正在接受常规maa治疗的患者突然中止这种治疗时,可能会发生什么。毒蕈碱拮抗作用与β结合2-激动活性理论上可能导致β下调2-肾上腺素受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体的上调。β-肾上腺素能受体的功能和调节因慢性β-激动剂激活而改变[5].其实,重复β2-激动剂的使用不仅可能降低支气管保护作用,还可能导致兴奋-收缩信号通路的致敏。观察到循环β2-肾上腺素受体激活导致功能性受体脱敏不足为奇,因为受体脱敏是一个正常的稳态过程,可能是为了保护细胞免受过度刺激[20.].尽管如此,短效β2-激动剂在常规使用LABAs期间显著减弱,这表明对抢救β的耐受性2-激动剂治疗[21].相反,如果停止或省略治疗,定期接触抗毒蕈碱药物将有望上调气道毒蕈碱受体,并可能导致气道梗阻的短暂增加[22].因此,应该担心如果COPD患者遭受“急性”支气管收缩,maba可能会增加可逆性较低的风险。然而,我们认为这只是一个假设的问题,因为在文献中没有数据证实当患者定期接受LABA/LAMA联合治疗并停止或省略时,会发生这种现象。
脚注
利益冲突:可以在此手稿的在线版本中找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年4月16日。
- 接受2013年5月6日。
- ©2013人队