摘要
囊性纤维化(CF)肺部疾病治疗的临床试验对于测试和优化新的治疗干预措施非常重要。为了评估这些干预措施的效果,需要敏感和准确的结果测量。最常用的终点是呼吸学变量,如1秒内用力呼气量和呼吸道恶化。不幸的是,这些终点对于监测CF肺病的进展相对不敏感,因此在临床研究中需要大量的患者。此外,这些终点也不适合用于研究幼年儿童的CF肺病。胸部计算机断层扫描(CT)作为CF的敏感替代终点具有很大的前景。大量证据已证实使用胸部CT作为研究CF肺部疾病的主要终点。然而,在胸部CT可用于临床试验之前,它必须被监管机构认可为有效的替代终点。这篇综述的目的是总结目前已知的在CF临床试验中使用胸部CT作为替代终点的情况。
摘要
胸部CT在CF临床试验中作为敏感替代终点的评价http://ow.ly/mEJE7
简介
囊性纤维化(CF)肺病是大多数CF患者死亡的主要原因。由于治疗的改善,目前的中位生存期接近38年[1].正在研制新的治疗药物,如吸入抗生素和疾病改变剂,以进一步改善治疗[2- - - - - -4].为了在随机临床试验中测试这些药物的有效性和安全性,需要敏感和准确的结果测量[5].在一项临床研究中,一项结果测量指标必须满足严格的要求,才能作为主要终点。首先,它必须反映疾病的存在和严重程度。其次,当疾病得到有效治疗时,它必须反映疾病严重程度在临床上有意义的改善。第三,测量必须是可重复的。第四,终点的变化应与真实结果的变化密切匹配[6].可以区分两种类型的端点:临床或“真实”端点和替代端点。美国食品和药物管理局(FDA)将临床终点定义为对患者感觉、功能或生存状况的直接测量,因此有望预测治疗的效果。FDA将替代终点定义为可用于替代临床终点的实验室测量或物理体征[7].当在成本、持续时间或规模合理的试验中无法检测到临床益处时,通常使用替代终点[8].FDA规定,替代终点被认为是“合理可能预测临床效益,因此,如果有基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他数据的证据支持替代终点与临床效益的关联,则可用于药物批准”[8].
在CF中,目前使用两个临床终点:呼吸道恶化率(RTE-R)和生活质量(QoL) [9].RTE-R是一个重要的终点,已被证明随着年龄和更严重的肺功能损害而增加[10].此外,RTE-R与CF生存率之间存在明显关联[11].不幸的是,使用RTE-R有缺点。这是一个相对不敏感的终点,特别是在患有早期肺部疾病的(年幼)儿童中,与年龄较大的儿童相比,他们通常病情加重的频率较低。因此,RTE-R在临床研究中需要较大的样本量[12].此外,对于定期旅游的定义,并没有普遍的共识[13].
生活质量是另一个重要的临床终点。FDA接受患者报告的结果测量作为主要或次要终点,如果它们适用于疾病、产品和适应症[14].生活质量的优点是可以直接测量患者报告的感觉或功能。两份最常用的CF生活质量问卷(CF生活质量问卷和修订的CF生活质量问卷(CFQ-R))均得到了良好的验证,具有良好的信度、效度和敏感性[15,16].CFQ-R已被用作一项研究的主要终点,评估吸入性抗生素的有效性铜绿假单胞菌(17].然而,到目前为止,仍然缺乏系统验证的幼儿生活质量问卷。此外,还需要进一步的工作来规范临床研究中QoL仪器的使用。此外,需要开发对症状较小和早期变化敏感的新的生活质量仪器,因为在连续的CF出生队列中可以看到整体健康和肺功能的改善[14].
CF中最常用的替代终点是1 s的用力呼气量(FEV)1).FEV1间接与结构性肺损伤有关。当结构损伤影响大肺容量时,观察到的值较低[18].由于过去几十年CF治疗的改进,FEV1在监测CF肺病进展方面变得相对不敏感。目前,FEV1对大多数患者来说,在青春期之前都在正常范围内,而年平均FEV1跌幅小于1% [19].此外,FEV1对早期和局部的结构变化不敏感[18],年幼的儿童很难表演,不适合婴儿和大多数学龄前儿童[9].因此,有必要在CF中寻找新的、更敏感的替代终点,以反映轻度肺部疾病,并可用于评估婴幼儿的肺部疾病。
自20世纪90年代中期以来,一个被广泛研究的有前景的终点是胸部计算机断层扫描(CT)肺部图像。重要的是,使用胸部CT,可以很容易地观察到结构异常。已经开发了各种方法来量化这些结构异常。此外,已有大量研究证实胸部CT作为替代终点。本文的目的是总结目前在CF临床试验中使用胸部CT作为替代终点的情况,并讨论其优缺点,以及未来需要进一步提高胸部CT用于临床试验的敏感性和准确性的工作。
CF肺病
出生时,CF患者的肺在宏观上正常[20.].然而,与CF相关的结构变化很早就发生了。病理学研究显示,即使在0-4个月的CF患儿中,也会出现结构异常,如支气管扩张和粘液阻塞[21].此外,该年龄段的所有儿童均发现支气管壁炎症的证据。气道壁增厚是CF中常见的异常,与气道炎症相关[22,23].在其他肺部疾病中,如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘,气流阻塞的严重程度与气道壁增厚的严重程度成正比[22,24].在CF中也报道了类似的相关性。此外,与COPD患者标本相比,CF患者标本的气道壁增厚增加了3倍[23].此外,上皮层的破坏和软骨的大量损失已在CF中描述[25,26].所有这些因素都可能导致CF中的气流阻塞[23].监测cf相关的肺部变化在活的有机体内,可以使用CT扫描,因为CT扫描与病理表现有良好的相关性,如支气管扩张[27].
图像分析
胸部CT作为替代终点使用和验证的一个重要条件是结构异常可以以可重复的方式量化。这可以使用手动(半)定量评分系统和/或自动化系统来完成。
手动评分系统
对于CT评分,有一系列可重复性证明的系统。在一项比较研究中,五个评分系统的读者内部和读者之间的再现性都很好,类内相关系数≥0.74 [28].这些半定量评分系统通过为严重程度和/或程度分配0到3分来评估结构异常。这些系统主要用于量化轻度至中度CF肺病的异常。对于伴有严重晚期肺病(SALD)的CF患者,我们开发了专门的SALD评分系统[29].该系统使用数字网格将所有肺组织标注为4个组成部分:1)感染/炎症(包括几种异常,其中支气管扩张是最重要的一种);2)滞留空气/低灌注;3)大疱/囊肿;4)正常/高灌注。SALD系统已被证明与针对轻度疾病开发的Brody-II系统相关,在观察者之间和观察者内部具有良好的重现性[29].
自动化系统
理想情况下,自动化系统应用于CT定量,因为它们允许更快速的分析和近乎完美的内重复性。各种半自动[30.- - - - - -35]和全自动[36- - - - - -43系统已经开发出来了。半自动化系统已被证明能够测量气道壁厚度、支气管直径[30.,31]和滞留空气[32,33].这些系统已在CF中得到验证,并可以将患者与对照组区分开来[31- - - - - -33].此外,这些参数与放射科医生的视觉评分相关[30.,31]和肺功能测试[30.- - - - - -33].对于纵向跟踪,已跟踪滞留空气的进展。Loeveet al。(34],匹配2年以上2次常规呼气CTs,测定稳定、消失和新滞留空气的比例。用这种新方法,被困的空气被发现有一个稳定的成分。定量滞留空气测量已用于干预试验[35].在一项为期1年的多纳酶α随机安慰剂对照试验中,入选了25名轻度CF患儿。结果表明,定量滞留空气测量可以在两次研究访问中的一次中区分轻度CF患儿的治疗效果差异。半自动化系统的缺点是需要用户输入来标记气管[31]、气道壁及血管[30.]或滞留空气的阈值[32- - - - - -34].这与不需要用户输入的全自动系统形成对比。目前可用的自动化系统能够量化支气管树[40- - - - - -42]及测量气道壁厚度及支气管直径[36,38,39,43- - - - - -44].此外,研究人员还提出了一种用于气道树匹配和标记的系统,以进行患者内部和患者之间的比较[41].这些自动化系统使用肺癌筛查试验的CT图像进行验证[38]、吸烟者[39]、健康受试者[39,42],一个随机的案例集合[37,44]、气喘病人[43]或phantom [39,40,42].测量值与pft的相关性很好[38]及手册专家读物[36,37,41].不幸的是,除了一项研究外,其他所有研究都缺乏CF的验证[40].此外,仍有大量技术问题有待解决。例如,扫描参数、膨胀水平、视觉输入对半自动化系统再现性的影响以及测量的临床有效性等因素对测量的影响[45].因此,自动化系统很有前途,但在这些系统用于临床试验之前还需要进一步的开发。
疾病的存在和严重程度
终点的第一个验证要求是它必须反映疾病的存在和严重程度。目前,胸部CT被认为是检测支气管扩张的金标准[46].CT的一个重要优势是它可以很容易地识别CF的结构性肺异常特征,这在正常人中是不存在的。此外,CT可以早期发现异常。在通过新生儿筛查诊断为CF患儿的队列研究中,即使在无症状的婴儿中也可观察到结构异常,如支气管扩张、滞留空气和粘液嵌塞[47- - - - - -50].此外,婴儿和年龄较大儿童的支气管扩张被证明是进行性的[47,51- - - - - -53].在通过新生儿筛查诊断为CF的儿童中,在出生后的第一年,大约10%的儿童在胸部CT上出现支气管扩张。到五岁时,超过50%的儿童患有支气管扩张[47,54].三分之二的CF患儿在出生后一年内观察到呼气CT滞留空气,三分之二的CF患儿在出生后五年内继续存在滞留空气[47,53- - - - - -54].此外,CT被证明在检测和监测支气管扩张和其他结构异常方面比pft相关参数更敏感(图1) [51- - - - - -52].最后,支气管扩张和滞留空气是终末期CF肺病的最重要组成部分[29].CF胸部CT可观察到的其他结构异常包括气道壁增厚、实变和大疱/囊肿。CT相对于pft的一个重要优势是,可以在上述成分中区分结构性肺异常。
综上所述,有大量数据支持这样一个概念,即CT能够敏感地检测出CF患者从婴儿期到成年期的相关结构变化的存在,并监测其严重程度。
治疗反应
终点的第二个验证要求是,它必须在疾病治疗成功后显示出改善。CT评分已被证明改善抗生素治疗RTE。年代哈et al。(55]对27名成年CF患者进行了研究,结果显示,19例患者中有2例(11%)、18例(33%)、2例(100%)和11例(36%)患者的气道壁增厚、粘液和空气液面水平的CT评分得到改善。儿科患者也报告了类似的结果。Robinsonet al。(56]研究了17名儿童和成人CF患者(平均年龄17.2岁),结果显示RTE治疗后CT总评分和粘液评分显著降低。Brodyet al。(57]研究了8名儿童CF患者(平均年龄12.7岁)共经历15次rte,结果显示治疗后CT气道壁增厚和粘液评分显著改善。即使在很小的孩子身上,也能观察到这些改善。D阿维斯et al。(58]研究了13名CF患儿(平均年龄17个月),结果显示治疗后CT总评分、合并支气管扩张-支气管扩张和恶性膨胀评分显著降低。
多纳酶α和妥布霉素吸入溶液治疗后的CT评分改善不太确定。Robinsonet al。(35]对25名CF患儿进行了研究,结果显示,与安慰剂组相比,dornase α组定量滞留空气评分和平均总粘液评分显著降低。然而,这些影响仅在两次研究访问中的一次中显著[35].使用不同的评分系统,这些CT评分可以在两次研究访问之一中区分治疗组和安慰剂组,但只有当与pft结合作为综合评分时[59].在其他研究中也使用了修正分数。研究多酸酶α, Nasret al。(60]报告了治疗组的CT评分显著增加与安慰剂。然而,只有当CT评分被计算为“增益评分”时,才会出现这种情况[60].研究吸入用妥布霉素溶液,他们使用改良的CT总评分报告了一个治疗周期后的改善趋势[61].在三个治疗周期后,他们发现治疗组的气道壁增厚评分显著下降与安慰剂(62].支气管扩张是一个重要的转归参数。由于支气管扩张被定义为一种不可逆的结构变化,干预研究可以调查是否可以预防支气管扩张的发展或是否可以减缓其进展。上述所有的干预研究都将支气管扩张作为一项结果测量。令人惊讶的是,尽管支气管扩张具有不可逆性,但除一项研究外,干预组均观察到支气管扩张评分下降[35,59- - - - - -62].然而,观察到的支气管扩张评分的降低是否具有统计学意义尚未说明。最有可能的是,这些减少可以通过所使用的CT协议来解释。前面提到的大多数研究都使用了有限切片协议。人们普遍认识到,相对于体积CT方案,这些方案在检测支气管扩张时的变异性更高,敏感性更低[63].
因此,其他CT评分可随治疗改善,但治疗对支气管扩张的影响有待进一步研究。在抗生素、粘液溶解剂或疾病调节剂对支气管扩张发展的疗效被报道之前,这一支气管扩张评分要求尚未完全满足。
标准化
端点的第三个验证要求是测量的可重复性。对于CT,重要的是标准化扫描协议,以优化再现性。需要标准化的最重要变量是扫描时的肺容积。传统上,5岁及以上的患者在扫描时采用自主屏气。患者在CT技术人员或录音的指导下进行最大吸气动作,然后在扫描过程中屏住呼吸以获得吸气末图像。接下来,患者被要求最大限度地呼气并屏住呼吸以获得呼气末图像。然而,使用这种技术,我们无法评估患者是否能够正确地遵循指导,并将他或她的呼吸保持在最大吸气和呼气水平。对于许多病人,特别是儿童来说,这些动作很难进行。在一项儿科研究(平均年龄12岁)中,将自愿屏气扫描容积与扫描前容积描记术测量的肺容积进行了比较。平均吸气量为总肺活量(TLC)的77%,但范围为55-106%。 Average expiratory volume was 86% of functional residual capacity (FRC) and 140% of residual volume (RV), suggesting that expiratory manoeuvres are even more difficult for children [64].因此,需要对CT扫描时的屏气进行更好的规范。这可以通过使用肺活量计结合肺功能技术人员的指导来获得。扫描前,患者在技术人员的指导下使用肺活量计练习呼吸动作。接下来,患者在扫描期间进行这些操作,再次由肺功能技术人员指导[65].扫描将在患者获得所需的体积后开始。该程序的目的是获得慢肺活量(SVC)的膨胀水平~ 95%和慢肺活量(SVC)的过期水平~ 5-12% [48,66].最近,体积监测技术已被描述。该方法将训练与便携式肺活量计结合起来,生成呼吸描记,以帮助患者达到目标肺容量[67].使用这种方法,4岁的患者能够在95%的充分充气和77%的肺活量的呼气图像中获得可重复的图像。
对于非常年幼的儿童,肺容量标准化需要不同的方法。对于这些儿童,采用全麻或镇静下的无创压力控制通气技术[48].这种技术不需要插管,一开始是用正压给孩子一系列的增强呼吸来让孩子过度呼吸通过一种能引起生理呼吸暂停的面罩。在此暂停期间,通过保持正面罩压(25-30厘米/小时),肺在完全充气状态下成像2O)吸气图像,呼气图像不施加面罩压力的静息呼气结束[48,66].肺活量计和PCV技术都已被证明是高度可重复的[66,68].
对于支气管扩张和滞留空气的评估,音量控制尤为重要。在一项儿科研究中,使用PCV技术在吸气结束时获得的图像中有30%被确定为支气管扩张,而在安静呼吸时获得的图像中有6%被确定为支气管扩张。在呼气结束时获得的图像中,45%的图像中存在滞留空气,而在安静呼吸时获得的图像中,这一比例为19% [69].因此,对于胸部CT的标准化,容积控制是吸气和呼气扫描的重要条件。
与真端点的相关性
端点的第四个验证要求是端点的更改应该与真实结果的更改紧密匹配。第一个表明CT符合这一标准的论点是,较高的CT评分与与更严重疾病相关的特征相关。例如,与胰腺功能充足的患者相比,胰腺功能不全患者的CT评分更高[70].此外,CT评分与铜绿假单胞菌习得,一个公认的进行性CF肺病的危险因素[71- - - - - -73].CT符合这一标准的第二个论点是,CT评分与真实终点RTE-R、生活质量和生存率相关。
RTE-R
两项研究表明CT结构变化的严重程度与RTE-R之间存在相关性[74- - - - - -75].第一项研究描述了Pulmozyme早期干预试验的61名受试者,包括6 - 10岁肺功能保存良好的儿童(强迫肺活量≥85%)[74].在为期2年的试验开始和结束时进行ct和pft,期间记录RTE-R。61名受试者中有9人共经历了22次rte。基线时pft和CT评分与RTE-R (r年代-0.40-0.30),尽管这些变量对rte的预测精度都不高[74].第二项研究是在115名患有CF的儿童和青少年中进行的未选择队列研究[75].在这项回顾性研究中,收集了年度检查期间的常规胸部ct和pft,并记录了2年的随访RTE-R。51名受试者共经历了148次rte。支气管扩张是所有CT参数中rte的最强预测因子,并显著增加FEV的预测值1.
生命质量
最近的一项研究表明,支气管扩张与生活质量受损之间存在关联[76].在这项横断面研究中,采用常规CT和CFQ-Rs评估了CT评分对72例CF儿童和青少年的生活质量的影响。CT评分采用改进的Brody-II评分系统。呼吸域、支气管扩张和困气评分之间存在显著相关性(r年代-0.39和-0.30)。
与其他代理端点的相关性
除了与真实端点的相关性外,CT参数还与以下常用的代理端点相关联。
肺量测定法参数
一些研究表明CT与肺活量测量参数(如FEV)之间存在相关性1,目前在CF. FEV中验证最广泛的替代终点1与结构性肺损伤间接相关,并已被证明与生存率相关[11,78- - - - - -88].从这些研究中,我们了解到CT评分在检测和监测CF肺病的发生和进展方面比pft更敏感[51- - - - - -52].比较FEV的验证情况1对于CT,可以得出结论,CT的大部分验证步骤已经解决(表1).
肺清除率指数
CT评分也被证明与肺清除指数(LCI)相关,LCI是一种很有前景的早期指标,来源于多次呼吸冲蚀[145- - - - - -147].LCI已被证明在检测肺部疾病时比肺活量测定法更敏感[145,148- - - - - -151].此外,LCI具有可重复性[148,151],并可在婴儿身上进行[152].其在正常受试者中的范围较窄,使其成为长期随访的合适措施[145,148- - - - - -151].甚至有人建议用正常LCI来排除CT上的结构改变[145,146],这一发现并没有得到另一项研究的支持[147].然而,其监测晚期肺部疾病进展的敏感性尚未被研究。此外,LCI还没有针对其他真实端点和代理端点进行很好的验证。
CT在临床试验中的优势
在前面的段落中,我们已经说明了CT满足代理端点的许多要求。CT能够检测CF患者相关的结构变化,CT异常可以重复量化,并且已经定义了标准的CT扫描程序。CT评分可以随着治疗而提高,尽管对于支气管扩张症,这一要求还没有完全满足。此外,CT参数与其他有临床意义的结局指标相关。因此,CT可以被认为是cf相关肺部疾病的替代终点。CT作为替代终点有以下优点。首先,在大多数CF中心可以很容易地进行CT,因为几乎所有的CF中心都配备了CT扫描仪。其次,CT可以在所有年龄段进行,包括婴儿。第三,CT是发现早期和局部疾病最敏感的工具。与肺活量测量参数相比,CT在检测和监测疾病进展方面更敏感[51- - - - - -52,98].据估计,在临床研究中,CT相对于pft具有更好的敏感性,可以大大减少样本量[5,70].这将增加在CF中进行临床试验的可行性。
CT在临床试验中的不足
显然,在临床试验中使用胸部CT有许多缺点,如电离辐射,幼儿需要全身麻醉,成本和压力控制体积扫描所需的相对复杂的程序。
辐射
CT会使病人暴露在电离辐射中,这增加了一个人一生罹患癌症的自然风险。儿童尤其危险,因为他们的组织和器官正在生长发育,因此对辐射更敏感。此外,儿童的预期寿命更长,因此有更多的时间表现出致癌效应。在高剂量照射下,癌症的风险随剂量的增加而线性增加。辐射暴露与低剂量辐射(如CT扫描)的癌症风险之间的关系尚不清楚。在一项使用计算模型的研究中,两年一次的胸部ct(平均剂量1毫西弗)被证明具有较低的辐射诱发死亡风险,据报道,40岁时的累积癌症死亡率为1%,65岁时为6% [153].此外,最近亦有报导指出CT扫描的辐射剂量与白血病及脑肿瘤之间的关系,其风险估计甚至低于先前所述的范围[154].然而,随着总体生存率的提高,终生辐射暴露也会增加,因此辐射诱发癌症和死亡的风险可能变得更有意义。因此,方案应旨在将辐射限制在获得足够质量图像所需的绝对最低水平。已描述了平均剂量为0.19 mSv的六片方案,并发现该方案适用于评估儿科患者的支气管扩张[155].然而,有限层CT降低了识别特定区域及其间隔变化的能力,从而降低了其检测治疗效果的能力。容积CT扫描将提高在连续CT上识别和比较特定结构的能力。目前,我们可以获得足够质量的容量ct(吸气加呼气图像),用于评估平均总有效剂量接近1 mSv [64].这相当于美国每年本底辐射的三分之一[156].在不久的将来,这些剂量可能会进一步减少[64].考虑到临床试验的风险-收益比,在旨在减缓CF肺部疾病进展的研究中,CT应被视为替代终点。
镇静或麻醉
第二个缺点是婴幼儿的CT扫描需要镇静(即。水合氯醛)或全身麻醉。这些药物非常有效,据报道使用水合氯醛镇静失败率低于1% [157].此外,它们还具有良好的安全性。在两项大型回顾性研究中,回顾了使用镇静进行影像学研究的儿童的记录,分别有0.85%和0.42%的患者报告了不良事件[157,158].最近的动物研究和实验数据引起了人们对镇静和麻醉药的潜在神经毒性及其对发育中的大脑的影响的关注[159,160].然而,到目前为止,仍然没有足够的证据来确定麻醉剂是否对发育中的人类大脑有害。161].因此,镇静的风险很低,但不是零。为尽量减少这些风险,应仔细选择和监测患者[162]并使用最合适的方法注射镇静剂[163].镇静/麻醉的优点是肺容积可以标准化。使用最近开发的超高速CT扫描仪可以避免镇静/麻醉。一项比较研究表明,使用第二代(2×64检测器行)双源CT可在婴儿中获得出色的图像质量,无需镇静,辐射剂量与传统扫描仪相似[164].然而,在自由呼吸期间获得的CTs通常在FRC附近的容量水平上进行。这些扫描检测结构异常的灵敏度和准确性是否与容量控制的吸气和呼气扫描相当,尚未进行调查。
成本
CT的第三个缺点是成本高。使用CT作为替代终点将增加干预研究的成本。然而,CT可能减少了所需的样本量,这最终降低了试验的总成本。据我们所知,CT在CF临床试验中的成本和成本效益从未被调查过。这需要更多的研究来进一步调查。
音量控制
第四个缺点是CT协议包括PCV技术或使用肺量计相对复杂,需要训练有素的团队。≥5岁儿童在扫描前和扫描中需要肺功能技术人员的培训和指导。此外,在CT室使用需要一个肺活量计。涉及5岁以下儿童的手术需要有儿科镇静/麻醉和PCV手术经验的人员。此外,必须有足够的时隙来执行协议。这可能会限制其在多中心试验中的可行性。
胸部CT临床应用
在过去十年,越来越多的医疗中心在进行年度体检时,采用每隔一年进行一次胸部CT检查,并配合pft检查[51].个别中心每三年进行一次CT扫描[52].这一策略被认为有助于确定维持治疗的长期疗效。这一常规最重要的原因是胸部CT是我们目前检测支气管扩张的金标准[46].如前所述,与PFTs相比,胸部CT对CF肺病的严重程度和进展提供了更敏感和准确的估计[51- - - - - -52].在50%的患者中,pft和胸部CT数据不一致。多项研究表明,尽管肺活量测定参数稳定,但CT评分显示,CT总评分每年的进展范围为0.8-2.2%,支气管扩张为1-1.7%,气道壁增厚为1-1.4%,粘液堵塞为0.4-0.65%,空气滞留为1-7% [51,52,74,75].
显然,包括PFTs在内的多种模式被用于监测CF肺病,每一种模式都有助于临床决策。因此,几乎不可能确定胸部CT对预后的影响。一个经常被提出的问题是CT在多大程度上影响临床管理。在CT上观察到支气管扩张进展的病例中,应在CT研究后2年内调整治疗,以阻止进一步进展。对于临床管理来说,2年的CT间隔时间通常太长,无法及时发现病情快速进展的患者。由于与胸部CT相关的辐射,这种方式不应常规用于短时间间隔内监测CF肺病,例如用于识别加重。为了在两年一次的胸部ct之间监测CF肺病的病程,肺功能测量如肺活量测定和LCI将继续发挥重要作用。当高危患者需要更密集的肺结构监测方案时,可考虑交替进行常规两年一次的胸部CT,配合两年一次的胸部磁共振成像,或配合超低剂量的呼气CT扫描,以减少累积辐射剂量[64].在不久的将来,辐射剂量的进一步减少将增加我们的选择。
未来的研究
在这篇综述中,我们提出了大量的证据支持在临床研究中使用胸部CT作为替代终点。可以通过以下进一步的改进来提高该技术的准确性和灵敏度。
校准标准化
CT已在多中心试验中显示其可行性[71,74,165].这些试验证明了制定详细方案以提高依从性的重要性,并证明了各中心应用该方案的能力[166].CT研究需要明确的标准操作程序,以保证最佳的图像分辨率和正确的重建算法的使用。由于CT技术发展迅速,手术程序需要经常更新。
图像分析
标准化对CT定量也很重要。对于不同CF队列(婴儿、儿童和成人)最合适的评分系统的协议是必要的,除了商业可用性。目前可用的全自动系统需要在CF中验证,并应确定其在纵向研究中的有用性。该系统可进一步提高胸部CT作为替代终点的敏感性和准确性。
进一步验证步骤
重要的下一步将是研究抗生素、粘液溶解剂或疾病调节剂对支气管扩张发展的疗效,以进一步验证对治疗的反应。此外,有必要证明干预对CT评分的影响可以预测对真实临床终点(如RTE-R和生活质量)的影响。这种验证是针对干预类别的,并研究了CT评分。不同的CT评分可能捕获不同类型的结构变化,因此可能影响不同的主要终点[5].此外,确定每个CT评分的最小临床相关变化也很重要。因此,需要更多的比较研究。更多的纵向研究将有助于进一步确定不同CT特征随时间的变化趋势。这将有助于确定干预研究所需的时间跨度。理想情况下,应该出现一个档案,定义治疗适应症和目标人群,CT最有用,最有可能显示变化。
总结
在本综述中,我们已经证明CT评分满足替代终点的所有关键要求。使用标准化的图像采集协议,CT能够检测与CF患者高度相关的结构变化,并且CT检测到的异常可以重复量化。大多数CT评分可随治疗改善,但支气管扩张评分需要进一步确定。此外,CT与许多有临床意义的结果指标相关。CT可在所有年龄范围内进行,是评估轻度和区域性疾病最敏感的工具,与其他公认终点相比,它可能降低临床研究的样本量要求。然而,胸部CT在临床研究中的缺点包括对患者的辐射暴露,婴儿需要镇静,费用高,需要控制体积时操作更复杂。图像分析技术的进一步创新将有助于进一步提高胸部CT监测CF肺病的敏感性和准确性。在临床试验中使用CT作为替代终点的其他挑战包括CT方案、程序和量化的标准化,更好地评估CT评分的准确性和可靠性,更好地理解CT评分与临床结果的关系,以及评估其在多中心环境中的可行性。
脚注
支持声明:本研究得到了来自索菲亚CF研究基金,荷兰囊性纤维化基金会(NCFS)和意大利CF基金(IERFC)。发起者中没有人参与研究设计、数据收集、分析、数据解释、报告撰写或决定提交论文发表。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年3月27日。
- 接受2012年11月28日。
- ©2013人队