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我们怀着极大的兴趣读最近的文章,Y胡安et al。(1]。作者证实先前的观察,女性性和E2(17β-oestradiol)预防肺动脉高压(PH)的大鼠模型,即monocrotaline-induced PH值(MCT-PH), E的有利影响2在MCT-PH增加肺癌一氧化氮、内皮水平和降低内皮素水平。此外,基于E2等离子体水平和改变的关键酶的表达,他们认为,E2缺陷可能在MCT-PH扮演一个角色。
我们想要关注的另一个维度E2药理学,增加的复杂性2在实验PH值和人类肺动脉高血压(PAH),即。E的新陈代谢2生物活性代谢物。我们也想讨论性的概念,总体效果和E2在PH值可能依赖于模型系统。
尽管E2和女性性防止MCT-PH,令人惊讶的是多环芳烃在女性要比男性更频繁地发生。这种不协调的发现被称为“多环芳烃性别悖论”(2]。尽管如此,女性与多环芳烃有更好的右心室功能和生存与多环芳烃(男性相比3- - - - - -5]。带来的明显矛盾的影响女性性和雌激素在实验的PH值与人类多环芳烃可以解释为E的复杂性2新陈代谢,E的反面作用2与其代谢物内皮血管重塑,限制使用的实验模型和相反的角色2在肺血管吗与右心室。
几行血管保护作用的证据有力地表明,E2主要是由其下游介导的代谢产物(2]。值得注意的是,2-methoxyestradiol(2我的主要non-oestrogenic代谢物E2)变弱的发展和阻碍其特定的发展——或PH值低氧诱导雄性小鼠的保护作用介导E2在雌性老鼠MCT -或者bleomycin-induced PH值(2]。此外,2我比E果断有力2增加环前列腺素合成和释放,在内皮细胞抑制内皮素合成,刺激一氧化氮释放内皮和抑制增长的系统性和肺血管平滑肌细胞(2]。类似的影响2在Y胡安et al。(1)研究中,抑制血管重塑的2我也与磷酸化Akt的规范表达和调控的表达cyclooxygenase-2 [6]。因此,至少在某种程度上,在MCT-PAH雌二醇的有利影响是由2我。
的标志血管变化MCT-PH neomuscularisation内侧增厚,只有轻微内皮损伤,不会导致咬合的内皮细胞增殖和丛状病变的形成。E22我反对对内皮细胞的影响:E2promitogenic, proangiogenic和凋亡,而2我是antimitogenic,反血管增生和proapoptotic。这可能产生重大影响的总体影响雌激素的试验博士我们建议性和雌激素的影响在实验PH值应该在一个模型研究的严重angio-proliferative PH值(管理2血管内皮生长因子受体拮抗剂SU5416和暴露于低氧)(2]。这种模式下,尽管自己的局限性,更紧密地模仿关键血管改变和进步的和致命的疾病在人类严重的多环芳烃。在最近的一项研究在此模型(和相反的影响性和E2在这项研究中,Y胡安et al。(1]),我们表明,雌性老鼠开发比男性更严重的PH值(众多丛状的病灶病变闭塞相比,女性主要在雄性老鼠),在老鼠的骨质救援治疗E2加剧血管病变和PH值,E2引发对ventricle-pulmonary血管解偶联:尽管更严重的多环芳烃,女性显著降低右心室肥大,和卵巢切除术右心室质量的增加而加剧,由外生E逆转产生影响2(2,7]。因此,MCT-PH可能不是最好的模型为研究雌激素在人类PAH药理学的复杂性。
E的概念2缺乏参与MCT-PH可能是正确的;但这一概念在人类多环芳烃可能是不正确的。野百合碱是一种毒素,在雄性老鼠,血浆睾酮水平降低了50%,性腺的毒性可能减少的原因2的水平。此外,在Y胡安et al。(1)研究中,动物发情周期不同步,这也可能导致不同的等离子体E2的水平。值得注意的是最近的临床数据表明,女性性增加,而不是减少,E2水平和P450 Cyp19(芳香化酶)活性与更容易发展portopulmonary PAH (8]。
雌二醇可能对右心室起到有益的作用,但可能会加剧PAH和肺血管病变。是否雌二醇是好的,坏的,或在人类PAH需要进一步调查。我们认为E2人类多环芳烃是一把双刃剑。
脚注
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