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我读有兴趣的报告ee等。(1在辛伐他汀抑制的双链(ds) RNA-induced支气管上皮细胞生产的咆哮,与支持在活的有机体内数据在老鼠身上。dsRNA代理是一个有趣的挑战。指出的那样,它不仅模仿病毒感染Lee等。(1),但也反映了于坏死细胞信使rna或二级结构的影响,通常发生在严重支气管疾病(引用,请参阅[2])。咆哮,类似于干扰素(IFN) -β,被激活的转录因子诱导IRF3(干扰素调节因子3)(3]。因此,anti-RANTES效果证明了Lee等。(1]可能同意我们当前演示simvastatin-induced dsRNA-challenged IRF3磷酸化的抑制支气管上皮细胞;我们使用主细胞通过支气管刷在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(4]。我们进一步表明,抑制IRF3激活发生对核转录因子(NF) -κB没有影响。不出所料,辛伐他汀抑制IFN-β基因表达和蛋白质产量没有减少NF-κB-dependent细胞因子,如肿瘤坏死factor-α和CXCL8 [4]。主要抗病毒干扰素抑制IFN-β,调查人员需要考虑的可能希望探索anti-RANTES辛伐他汀在呼吸道疾病患者的影响。
我同意在发现药理解释有趣的重要性对炎性疾病发展的影响与他汀类药物治疗相关的意外收获。然而,在一般情况下,辛伐他汀的浓度抗炎在体外([1,4)和引用引用其中)大约20倍大于治疗血浓度(4]。这个事实令人怀疑的直接临床意义在体外单元格数据,除了初步使用大剂量他汀类药物在身患绝症的人。lee等。(1)成功地使用了纯粹的实验,小鼠局部气道辛伐他汀行政管理路线在活的有机体内。然而,他们没有讨论浓度问题;实际上,这是很少讨论在当前文献[4]。注意,相对较高的挑战集中dsRNA (polyinosinic-polycytidylic酸,25μg·毫升−1)使用Lee等。(1)也需要验证排除细胞毒性的影响。
我们成为了辛伐他汀的上皮行动感兴趣主要是因为它有效地抑制dsRNA-induced生产胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) [4]。TSLP上游中过表达细胞因子是一个严重的哮喘和慢性阻塞性肺病(5]。TSLP也过表达和过度繁殖dsRNA, rhinoviral感染支气管上皮细胞获得捐助者与哮喘和慢性阻塞性肺病,分别([2)和引用引用其中)。基于这些观察和快速发展的角色的TSLP在免疫发病机理,从打开辅助电池2类型的炎症是有原因地参与autoimmunity-driven炎症(引用文献[4]),我们建议TSLP在发作可能是重要和COPD和哮喘的严重阶段的发展2,4]。我们进一步发现IRF3,而不是先前承认NF-κB的作用,参与了生成和抑制TSLP在病变支气管上皮细胞(4]。
我将挑战视图,推断Leeet al。(1),simvastatin-induced抑制咆哮是一个类他汀类药物的影响。他汀类药物开发基于他们的能力抑制β- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme)还原酶产生甲羟戊酸。甲羟戊酸涉及胆固醇合成和类异戊二烯的合成中间体,通过和香叶焦磷酸,是炎症通过Ras和ρ小g蛋白激活:Rho-GTPases激活NF-κB参与细胞因子的产生。事实上,大多数mevalonate-dependent他汀类药物的多效性的抗炎作用,据报道,反映出抑制NF-κB(引用,请参阅[4])。相比之下,我们在支气管上皮细胞从慢性阻塞性肺病捐助者,辛伐他汀的“消炎”效应涉及抑制IRF3激活,并独立于甲羟戊酸和NF-κB4]。将学习感兴趣的辛伐他汀的anti-RANTES行动是否由Lee等。(1可以通过外源性甲羟戊酸对着干吗?我的猜测是,适当浓度的甲羟戊酸(∼20μg·毫升−1)在这种情况下不会减少辛伐他汀的效果。
有趣的是,与辛伐他汀类似,适配器分子MyD88出现作为一个内生,选择性IRF3抑制剂,表达下调生产IFN-β和咆哮3]。MyD88对大多数toll样受体信号至关重要(通常),除了TLR3 dsRNA是典型的配体。MyD88是否调节TSLP没有检查。lee等。(1IRF3不报告的影响,但推进AKT的可能性和STAT3参与咆哮生产由辛伐他汀抑制(1]。它将感兴趣的探索IRF3之间潜在的相互作用激活和STAT3在支气管上皮dsRNA和辛伐他汀抑制药理学。有前景的是,在这个领域进一步披露可能导致发现小说严重呼吸道疾病的药物治疗。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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