文摘
维生素K拮抗剂建议肺动脉高血压患者尽管缺乏安全数据。
我们回顾了主要的三类肺动脉高压患者的出血,所有接受维生素K拮抗剂。
流血事件率是5.4每100(特发性肺动脉高血压患者,19每100(结缔组织疾病相关肺动脉高血压病人和每100人2.4(慢性血栓栓塞肺动脉高压患者。生命表分析表明,风平浪静的生存是结缔组织疾病相关肺动脉高压患者比特发性肺动脉高血压患者(Wilcoxon = 12.8;p < 0.001),慢性血栓栓塞肺动脉高压患者(Wilcoxon = 23.2;p < 0.001)。特发性肺动脉高压患者遭受比慢性血栓栓塞肺动脉高压患者事件(Wilcoxon = 7.2;p < 0.01)。主要出血是独立于年龄、性别、目标国际正常化率(INR)范围内,记录了印度卢比、维生素K拮抗剂类型,或右心房压力,但与环前列腺素类似物的使用。
主要出血风险在维生素K拮抗剂治疗肺动脉高压患者组之间的不同。需要进一步研究关于最佳抗凝治疗,以及风险-效益分析肺动脉高压患者出血倾向更高。
维生素K拮抗剂(VKAs)是传统药物治疗肺动脉高压(1]。观察到的血凝过快在特发性肺动脉高压(IPAH)患者(2- - - - - -5),生存利益报道VKAs IPAH患者导致推荐管理VKAs PAH患者(6),虽然类活动花絮,证据等级C [6,7]。这个有限的证据是由于缺少前瞻性比较试验有关政府PAH患者的抗凝血剂(7,8]。此外,临床研究系统抗凝的PAH是十分有限的,因为回顾自然之间缺乏随机安慰剂和抗凝药物,或者因为各种各样的肺动脉高压患者的9,10]。在结缔组织疾病相关肺动脉高血压(CTD-PAH)病人,没有随机对照试验的可能作用VKAs,心脏病的原因,欧洲社会/欧洲呼吸学会不做任何建议他们使用指南(188bet官网地址6]。美国胸科医师学会指南支持使用VKAs IPAH病人,并建议考虑使用CTD-PAH病人,特别是当病人有长期留置导管治疗前列腺素类(7]。慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者中,一个类我,证据等级C,建议给出VKA管理(6]。因此,这些指导方针表明潜在的疾病,引起肺动脉高压,可能影响结果的常规管理VKA [6]。环前列腺素类似物的platelet-inhibiting效应被广泛承认,然而,其临床意义尚不清楚,对伴随使用VKA [8,11]。相比之下,sitaxentan干扰VKA新陈代谢(12),已经被市场由于肝毒性的风险增加。
我们旨在调查的安全常规管理VKAs通过比较主要出血的发生率与使用VKAs IPAH病人的人口,CTD-PAH和操作CTEPH。我们选择IPAH和CTD-PAH患者,因为这些定义良好的患者团体构成了多数的多环芳烃。
材料和方法
研究设计
我们进行了回顾性分析治疗肺动脉高压患者的VU医疗中心医院,阿姆斯特丹,荷兰,从1997年到2009年,评估安全的日常管理VKAs(苊香豆醇和Fenprocoumon)。更明确,我们分析了IPAH患者,CTD-PAH CTEPH。IPAH病人包括零星的和熟悉的情况下。我们结合数据从VU医学中心和专业的抗凝治疗诊所,患者都是被监控的。我们从病人或其家属获得知情同意(如果病人死亡)。
病人
我们记录的发生主要出血,鼻出血。我们不包括拒绝抗凝药物治疗的患者(n = 2)在这项研究中。我们不包括肝病患者(n = 2)因为自发长期国际正常化比率(INR)值,因此他们不是用VKA治疗。我们组IPAH患者相比,CTD-PAH和CTEPH主要出血发生的速度。
患者处方VKA(主要是苊香豆醇;在较小程度上fenprocoumon)。药物处方的衰减主要是肺血管阻力是根据指导方针和管理当地报销,包括环前列腺素类似物、内皮素受体拮抗剂,phosphodiesterase-inhibitors。
数据收集和定义的事件
以下信息提取的VU医学中心的电脑记录:患者性别、年龄、类型的抗凝,主要出血,凝血酶原时间测量(INR)的主要出血,住院数据,在适用情况下,死亡时间。我们记录使用非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),platelet-inhibiting药物(阿司匹林和氯吡格雷)和血小板计数。我们认为出血是主要是:临床上明显的和相关的血红蛋白下降至少20 g·L−1(≥1.2更易·L−1);导致需要至少两个单位的红细胞输血;涉及一个重要的网站;或者如果它是致命的。关键的网站包括中枢神经系统,眼睛和呼吸道。我们也记录了相应的临床相关的出血和subcategorised这些。INR目标区间是由抗凝诊所。
统计分析
我们使用了SPSS为Windows软件包(版本16:SPSS . n:行情)、芝加哥、IL,美国)。我们描述了数据意味着±sd或中位数(四分位范围(差))。我们绘制one-minus-survival曲线基于生命表分析。我们计算bleeding-free存活时间的时间从起始VKA治疗直到主要出血的发生。我们计算每个病人的主要出血只有一次生命表分析。我们调查了可能的影响,使用的VKA类型,和INR目标区间的发生主要出血,通过执行Cox比例风险分析与向后逐步回归分析。相对较少的患者杜绝所有可能的直接分析影响出血肺动脉高压衰减药物疗法,和组合。因此我们选择限制自己的评价环前列腺素类似物之间的联系和sitaxentan出血,使用交叉表格与皮尔逊卡方测试。我们比较出血前的最后记录INR值与目标INR范围。我们考虑的假定值< 0.05显著。
结果
病人
218 PAH患者可用的数据库,其中198名患者被纳入研究:患者诊断为IPAH (n = 99), CTD-PAH (n = 39)和CTEPH (n = 60)。共有20名患者没有规定任何VKA药物,并不包括在进一步的分析:IPAH (n = 7) CTD-PAH (n = 12)和CTEPH (n = 1)。后者的四个病人经历了重大流血事件,之前考虑VKA药物处方。一个IPAH病人反复咯血,一个CTD-PAH患者动静脉畸形相关的出血和两个CTD-PAH患者主要的消化道出血,需要输血;其中一个在使用阿司匹林100毫克每日一次。病人描述的特征表1。IPAH患者通常比CTD-PAH年轻患者和CTEPH患者(表1,p < 0.001)。岁之间没有显著差异的CTD-PAH病人和CTEPH患者(p = 0.982)。右心房压力并不是三个病人组之间的不同。平均肺动脉压力IPAH患者高于CTD-PAH患者(p = 0.02)。INR指标范围是2.0 - -3.0 29例,2.5 - -3.5 107年患者和53名患者的3.0 - -4.0;的选择范围是肺动脉高压病因学的不考虑。9名患者INR目标区间是棘手的。没有明显的差异INR不同患者群体之间的目标区间。
流血事件
共有24个主要出血事件发生在99年IPAH患者在448年patient-exposure-years(出血率5.4(每100人),15个主要出血事件发生在81年39 CTD-PAH病人在patient-exposure-years(出血率每100(19),和七个事件发生在60 CTEPH患者在291年patient-exposure-years(出血率2.4(每100人;表2)。致命的出血发生在一个病人,他经历了一次大规模sub-pleural出血合并心、肺移植后3个月。主要出血事件的其他网站是颅内硬膜下出血;一位病人),眼内(3例)、肺(9例),胃肠道(25例)和泌尿生殖(4名患者)。一个病人开发关键贫血由于分散,大的血肿,被诊断出患有毛细胞白血病。两个病人遭受出血作为干预的结果(一个腹股沟诊断心脏catheterisation后出血;一个portacath放置后出血)。硬膜下出血创伤性在antiphospholipid综合症患者(目标INR区间3.0 - -4.0),保守治疗。
我们为每个病人只计算主要出血一次,但为了清晰起见,我们还记录任何流血事件,包括non-major出血(表2)。鼻出血发生在相当数量的病人,但是没有鼻出血病人需要输血(表2)。
根据生命表分析(图1)CTD-PAH患者风平浪静生存比IPAH患者(Wilcoxon = 12.0;p < 0.001)和CTEPH病人(Wilcoxon = 21.5;p < 0.001)。风平浪静生存在CTEPH IPAH患者低于患者(Wilcoxon = 7.2;p < 0.01)。Cox比例风险分析发现主要出血和年龄之间没有明显的关系,性,目标INR范围、类型的VKA药物使用,或右心房压力(表3)。目标INR范围并不影响鼻出血的发生。平均前的最后记录INR主要出血并不不同于均值INR目标范围(3.4±1.6与3.1±0.6;p = 0.19)。在13个病人当时的印度卢比的不良事件是不可用的。对于这些患者之间的平均天数去年记录印度卢比和不良事件的发生是7天(IQR 3-16天)。
少数病人使用sitaxentan (n = 7)杜绝一个结论关于相伴VKA药物使用安全,但有一个显著的关联环前列腺素类似物为肺动脉高压治疗的使用和主要出血(表4;皮尔逊卡方= 15.1;p < 0.01)。我们计算一个主要出血事件,一个大血肿后放置一个永久的皮下注射位于静脉导管用于epoprostenol冲剂,保守治疗。所有其他出血事件无关的内皮政府网站或相关程序。非甾体抗炎药的使用是记录在五个病人,服用阿司匹林在9个病人。没有与出血的关系。血小板计数是在185名患者(93.4%)和没有不同团体之间的IPAH CTD-PAH CTEPH病人,但与出血(表5)。没有终末期肾病患者。几个患者表明VKA除了有肺动脉高压(表6)。发生后的主要出血,医生停止VKA永久在13个病人(七IPAH病人,六CTD-PAH病人)。尽管如此,随后输血要求出血发生在两个病人。医生VKA暂时停止在5例(5 IPAH病人)。在这些患者三输血要求恢复VKA后流血事件发生。医生继续VKA剩下的29个病人。在后者有七个后续主要出血事件,其中一个是消化道出血,三是咯血。鼻出血是四个病人记录。咯血患者,embolisation支气管动脉。所有患者随后恢复VKA治疗。
讨论
本研究的关键发现是,常规VKA政府不同类型的肺动脉高压患者与不平等的主要出血的发生率有关。CTD-PAH患者主要出血并发症率明显高于IPAH或CTEPH病人。IPAH病人反过来证明主要出血发生率高于CTEPH病人。
口服抗凝疗法的临床疗效和安全性一直建立在高风险的患者血栓性并发症,如那些机械心脏瓣膜或心房纤颤(13,14]。一般来说,最佳的口服抗凝治疗强度(即。的水平是有效预防血栓栓塞并发症没有大出血)通过研究大量的病人已充分证明(15]。在肺动脉高压病人后者尚未可行。然而,回顾报告显示一个更好的结果在患者IPAH VKAs [9,10]。然而,尽管事实上,肺动脉高压是一个公分母,IPAH病人,病人和CTEPH CTD-PAH患者构成不同组的病人。假设,CTEPH病人应该受益终身抗凝治疗,类似于复发患者深静脉血栓或肺栓塞,因为凝血凝过快以及受损的决议被认为是疾病的根源(16,17]。在我们的群体中,CTEPH主要出血患者仅限于两个病人患有消化道出血,四个患者输血要求血红蛋白水平下降,没有一个明显的出血的焦点,咯血1例。总的来说,主要出血的发生率在一定范围内与VKAs大型研究报道和低于IPAH [18]。代表的概述在大批病人出血VKA心房纤颤或静脉血栓栓塞表7。肺动脉高血压病人我们描述通常是年轻,有一个女性的男性优势。没有区别的意思是右心房压力之间的不同组的患者,因此没有提示肝脏充血这些团体的优势,这可能解释了消化道出血的风险更高。咯血患者的肺动脉高压的发生是众所周知的,但很少报道使用VKAs心房纤颤的病人或静脉血栓栓塞(表7)[26]。咯血主要发生在IPAH病人。IPAH患者可能有一个固有的高风险咯血的支气管动脉出血,这是最有可能与VKA使用[27]。CTD-PAH患者更大数量的比其他两组主要出血事件。CTD-PAH患者往往比IPAH患者,但在我们的研究中年龄没有解释这种高速率的主要出血。阿司匹林和非甾体抗炎药的使用是非常有限的,没有解释出血。记录显示血小板计数与出血的关系,但回顾性分析排除了任何声明关于因果关系。消化道出血的高速率CTD-PAH可能是因为胃肠道血管畸形(28),增加不必要的抗凝治疗的副作用的风险。
对伴随的肺动脉高压衰减疗法使用,我们不能得出结论sitaxentan是否影响出血,由于低暴露于这种药物的患者数量。环前列腺素类似物的platelet-inhibiting效应一直被认可(29日]。肺泡出血的发生率在PAH患者伴随使用epoprostenol和VKA也被报道(11]。自环前列腺素类似物的使用是我们组患者低没有出血,我们寻找混杂因素可能解释这些发现,自己除了环前列腺素类似物。因此,我们只确定一个事件相关慢性静脉导管。患者使用epoprostenol可能,平均而言,有更先进的疾病,但没有发现与右心房压力。主要出血可能,因此,与环前列腺素类似物通过platelet-inhibiting效应在VKA [29日]。常认为环前列腺素类似物的影响,最明显的皮肤和肠道,可能引起出血,出血,提高一次血管完整性丢失(30.,31日]。
初步研究评价的好处纯粹的血小板功能抑制剂迄今尚未导致前瞻性试验评估最优PAH患者的抗凝治疗(32]。然而,我们群的主要出血率IPAH病人,特别是CTD-PAH患者,不仅取代CTEPH的病人,但更重要的是,速度远高于报道出血率大,前瞻性研究(13,15,18]。虽然我们没有发现观察INR目标区间的影响在这方面,人们会期望更高的INR指标范围最终会导致增加出血并发症发生。到目前为止,还没有共识的最佳INR目标区间为肺动脉高压患者(4]。在荷兰,在病人服VKA根据当地政策抗凝诊所。确定最优INR强度需要大量的患者的前瞻性研究。
而有很多随机试验评估新药的临床效益衰减肺动脉高压,几乎没有注意仔细的评估更为保守疗法。没有随机对照前瞻性研究决定的真正好处VKA治疗不同类型的肺动脉高压患者在其他多环芳烃的存在特定的治疗。月初的有利结果VKA观察性研究以及肺动脉高压患者的总体预后不良(9,10),然而,导致广泛使用VKA作为背景的基础治疗肺动脉高压患者(33,34]。主要出血事件仍然有重要的有害的对这些患者血液动力学的影响,尤其是咯血常危及生命(11]。报告发病率高IPAH VKA毒品主要出血的病人,尤其是CTD-PAH病人,权证仔细看看日常的安全管理PAH患者的抗凝治疗。
本研究的局限性是它回顾性质,以及病人从一个数据中心。缺乏直接控制小组排除了任何直接与观察出血指数进行比较。给出一个相对较小的患者数量,与固有的置信区间端点也小。虽然穷人生存CTD-PAH集团是常见的,它排除了足够的关于长期出血风险的结论。血小板功能测试没有完成,因此报道血小板计数是有限的价值。然而,所有数据都直接源自临床实践,和文档的所有患者中仔细研究也记录由荷兰抗凝诊所。
总之,口服维生素K拮抗剂抗凝疗法与不同利率的主要不同组的肺动脉高压患者的出血。IPAH病人,但CTD-PAH患者尤其是,似乎主要出血并发症的风险明显高于通常会被接受。还需要进一步的研究来确定标准的抗凝治疗的角色照顾不同组的PAH患者。
确认
我们进行这项研究没有外部资金,我们非常感谢我们的帮助来自荷兰抗凝治疗诊所,以及他们所提供的病人护理。
荷兰抗凝门诊贡献:左Trombosedienst阿尔克马尔,阿尔克马尔;左Trombosedienst Eemvallei,阿默斯福特;阿塔尔•Medisch Diagnostisch中枢,阿姆斯特丹;Trombosedienst骑Kruis Ziekenhuis Beverwijk;左Trombosedienst代尔夫特omstreken,代尔夫特;左Artsenlaboratorium Trombosedienst,登海尔德;左Regionale Trombosedienst Drechtsteden多德雷赫特;左Trombosedienst德拉赫滕Omstreken,德拉赫滕;Trombosedienst Neder-Veluwe埃德Gld;Trombosedienst Scheper Ziekenhuis,埃曼; AntiStollingsCentrum Oost-Nederland ASCON, Enschede; Stichting Regionale Trombosedienst Breda, Etten-Leur; St. Annaziekenhuis, Geldrop Stichting Trombosedienst Gouda, Gouda; Stichting Medische Diagnostiek (Medial), Haarlem; Trombosedienst Ziekenhuis "De Tjongerschans", Heerenveen; Stichting Trombosedienst Oostelijk Zuid-Limburg, Heerlen; Trombosedienst van het Elkerliek Ziekenhuis, Helmond; Stichting Trombosedienst Hengelo en omstreken, Hengelo Stichting Trombosedienst voor het Gooi, Hilversum; Trombosedienst van het Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen; STAT Westfriesland, Hoorn NH; Trombosedienst Friesland Noord, Leeuwarden; Stichting Trombosedienst Leiden e.o., Leiden; Trombosedienst Flevoland, Lelystad; AntiStollingsCentrum Oost-Nederland ASCON, Lichtenvoorde; Stichting Trombosedienst Zeeland, Middelburg; Stichting I.N.R. Trombosedienst, Nijmegen; Trombosedienst NW Veluwe, Nunspeet; Trombosedienst Oldenzaal, Medisch Spectrum Twente, Oldenzaal; Trombosedienst Ziekenhuis Bernhoven, locatie Oss, Oss; Stichting Regionale Trombosedienst 's-Gravenhage e.o., Rijswijk ZH; Trombosedienst Roermond, Roermond; Trombosedienst St. Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal; Stichting Trombosedienst & Artsenlaboratorium, Rotterdam; Stichting Trombosedienst 's-Hertogenbosch e.o., 's Hertogenbosch; Stichting Trombosedienst Schiedam e.o., Schiedam; Stichting Trombosedienst Zuid-West Friesland, Sneek; Trombosedienst West-Betuwe/Bommelerwaard, Tiel; Stichting Trombosedienst Midden Brabant, Tilburg; SALTRO, Utrecht; Stichting Trombosedienst Regio Eindhoven, Veldhoven; Trombosedienst Hofpoort Ziekenhuis, Woerden; Stichting Zeister Trombosedienst, Zeist Stichting Trombosedienst Zevenaar e.o., Zevenaar; Gelre Ziekenhuizen, Zutphen Trombosedienst Isala Klinieken, Zwolle.
脚注
社论评论看775页。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2012年3月4日。
- 接受2012年8月1日。
- ©2013人队