摘要
鼻病毒(RV)感染发生在生命早期,并在生命中反复发生,对婴幼儿造成严重的疾病负担。它们是该年龄组上呼吸道和下呼吸道感染最常见的病原体,并与各种临床结果相关,从无症状感染到需要住院治疗的严重呼吸道疾病。除了对短期发病率的影响外,rv也被认为是复发性喘息和/或哮喘发展的重要病原体。几项针对过敏性异动症和哮喘高危婴儿以及住院儿童的研究表明,在生命早期由rv引起的反复喘息疾病是儿童后期患哮喘的危险因素。然而,人们对其潜在机制知之甚少。关于右心室是否直接参与儿童喘息和哮喘的发展,或者是否有症状的右心室感染仅代表婴儿容易发展成阻塞性肺部疾病的问题,仍然是悬而未决的。在这篇综述中,我们概述了从婴儿期到幼儿期rv作为重要致病因子的作用,并讨论了它们对儿童喘息和/或哮喘后续发展的贡献。
急性呼吸道感染(ARTIs)是世界范围内最常见的感染,是一个重大的公共卫生问题。它们是所有年龄组急性疾病的主要原因,也是儿童发病率和死亡率的主要促成因素[1,2].婴幼儿对抗逆转录病毒药物尤其脆弱,因为他们的免疫力仍在发育,无法完全抵御他们接触到的大多数呼吸道病原体。由于循环病毒丰富且易于在宿主之间传播,幼儿中的ARTIs非常常见,通常是病毒来源。儿童时期的病毒性抗逆转录病毒可导致广泛的疾病严重程度;从普通感冒到严重危及生命的呼吸道感染[3.].因此,它们给医疗保健系统带来了相当大的负担,并在医院急诊和住院治疗中占很大比例[4].
大量基于社区的研究描述了儿童病毒性急性呼吸道感染的频率、季节性、年龄特异性和临床特征,并确定了哪些病原体最常与儿童有关[5- - - - - -7].这些病毒包括:呼吸道合胞病毒[8]、流感病毒[9]、副流感病毒[10]、腺病毒[11]、鼻病毒[12],以及冠状病毒[13].诊断技术,特别是分子生物学工具发展的最新进展[14- - - - - -16],结果发现了更多与儿童急性呼吸道感染有关的病毒,其中包括人类偏肺病毒[17]、冠状病毒NL63及HKU1 [18,19],波卡病毒[20.]和不同的房车子组[21],以及新出现的病毒,如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒[22]以及H5N1及H1N1流感病毒[23,24].鉴于呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒以及最近的人偏肺病毒在引起婴儿和儿童急性呼吸道感染中的作用已得到深入研究并被广泛接受[6,25],房车对儿童呼吸道疾病的影响仍有争议[26,27].
本综述的目的是概述从婴儿期到幼儿期rv作为重要致病因子的作用,描述其对短期和长期发病率的影响,并描述其在儿童喘息和哮喘发展中的作用。
rv的特征、流行病学和检测
房车在20世纪50年代首次被发现,属于家庭引起.它们是具有单链阳性RNA基因组的小型非包膜病毒。迄今为止,已确定的血清型有>100种,根据它们在呼吸道上皮细胞表面结合的受体进行分类[28].与细胞间粘附分子(ICAM)-1结合的菌株属于所谓的主群RVs,而小群RVs由约10株组成,与低密度脂蛋白受体结合[29].根据序列变化,rv可进一步分为RV-A和RV-B两个主要的系统发育种[30.,31].最近,一种分布于世界各地的RV- c被发现[21,32- - - - - -35].与许多其他呼吸道病毒相比,rv的一个显著特征是它们复制迅速并表现出高突变率,从而导致明显的遗传多样性[36,37].由某些遗传RV亚谱系引起的感染似乎在一般人群中更普遍,发生在特定的季节,与其他亚谱系相比,也更常与儿童的症状性呼吸道疾病有关[38,39),如。与RV-A或RV-B相比,RV-C引起了近一半的rv诱导的ARTIs,与临床和年龄相关的差异[40,41].
对RV的传动方式进行了生动的论述。最有可能的是,rv通过直接或间接接触传播[28].由房车引起的感染一年四季都有发生[42,43],但大多数报告表明,在寒冷和雨季有一个高峰的季节变化。右房车感染的高峰发病率每年及地理位置各不相同[44],最可能取决于特定菌株的季节性分布[45- - - - - -47].令人信服的证据表明,在假期结束后返校的儿童聚集期间,RV感染率较高[48- - - - - -51].对病毒传播、感染模式和免疫反应的观察表明,由于假期期间暂时缺乏接触,之后会形成一个易受RV感染的短暂窗口[52].
可诊断rv的主要方法有四种:病毒培养[53,54]、血清学[53],免疫荧光[55,56]和以核酸/ pcr为基础的检测[57].病毒培养是一个劳动密集型和耗时的过程,只有在临床症状已经消失时才能获得培养结果。血清学长期以来一直是RV感染的主要诊断工具,它依赖于检测对病毒的免疫反应,因此只能提供感染本身的延迟和间接图像。此外,血清学是不敏感的,因为一些RV血清型缺乏一种共同的群抗原,不太可能出现广泛反应的抗体[58,59].因此,它不再用于常规诊断,而仅用于研究目的,例如旨在跟踪感染自然过程的流行病学研究[57].由于缺乏敏感的检测方法,早期研究低估了RV感染的患病率。基于聚合酶链反应的新型病毒分子诊断技术[60]已提供证据表明,与任何其他影响呼吸道的病毒相比,房车是婴幼儿普通感冒和喘息疾病的主要诱因[61- - - - - -67].然而,PCR的高灵敏度也是一个限制,有呼吸道症状的患者的呼吸道分泌物中存在病毒核酸并不能证明病毒是引起症状的原因。由于无症状儿童的阳性结果比例高,PCR可能高估RV负担[64,68- - - - - -71].此外,PCR可以检测到以前病毒感染的残留物或复制缺陷的病毒序列。事实上,RV基因组甚至可以在急性病毒感染数周后用PCR检测到[65].最后,联合检出率高,在一次人工呼吸试验中,平均有~ 20%的呼吸道样本对两种或多种病毒呈阳性[3.,72,这增加了将房车作为真正的病原体与无辜旁观者区分开来的难度。由于其对临床相关RV感染的低敏感性和可能较高的特异性,免疫荧光快速检测RV已被提出作为临床和研究应用的替代方法[43,56,73,74].
右心室感染的临床特征
房车及其对短期发病率的影响:上呼吸道感染和“普通感冒”
在所有年龄组中,rv是与ARTIs相关的最常见病原体,它们占上呼吸道感染(URTIs)的绝大多数[75- - - - - -78].它们与冠状病毒一起,是普通感冒的主要病原体[44,78].普通感冒是一种自限性URTI的口语表达,平均持续时间为9-10天,最常见的症状是流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、喉咙痛和咳嗽。除了普通感冒外,rv还可引起其他有轻度至重度症状的URTIs,如急性中耳炎、鼻窦炎、咽炎和臀部炎[4,78,79].
房车在下呼吸道感染中的作用:不仅仅是“普通感冒”
RV在略低于体温(33-34°C)的温度下复制效果最好,因此,RV感染长期以来被认为局限于上呼吸道。分子诊断的最新突破提供了rv作为儿童下呼吸道感染(LRTIs)和急性病毒诱发哮鸣的重要原因的数据。研究表明,即使在37°C的核心温度下,RVs也具有感染下呼吸道的能力,并在下气道细胞中有效复制,尽管在较低的温度下可以获得更大的病毒产量[80- - - - - -83].与这些发现一致,使用敏感分子病毒检测方法的研究表明,rv是婴儿和幼儿下呼吸道感染的常见原因;包括气喘、细支气管炎及日后可能住院的肺炎[65- - - - - -67,84- - - - - -92].在高危人群中,由rv引起的下呼吸道感染的患病率和严重程度都进一步增加,特别是在患有慢性肺部疾病的婴幼儿中,如患有支气管肺发育不良的儿童[93,94]、哮喘[66,90,95,96]和囊性纤维化[97- - - - - -101].大约三分之一的感染呼吸道合胞病毒的儿童同时感染其他病毒,主要是呼吸道合胞病毒,并与更严重的呼吸道症状有关[40,86,102,103].
房车及其在青少年中的作用
在很小的时候就会被rv感染。年龄较大的儿童平均每年经历一次RV感染,而婴儿和年幼儿童的感染频率高达2至3倍[42,47].根据包括门诊和住院随访在内的多项研究报告[47,62- - - - - -64,67,86,87,89,90,92,104- - - - - -107],以及健康婴儿的预期出生队列[66,91,108- - - - - -111], rv是生命第一年与URTIs、LRTIs和喘息相关的最常见病原体(表1).首次有症状的RV感染的平均年龄为4-6个月,而其他病毒(如RSV)的平均年龄为6个月[67,91].到6个月大时,20%的儿童已经经历了第一次RV感染,到2岁时,几乎80%的ARTIs儿童可以识别出RV, 90%的儿童有针对RV的抗体[108].再次感染经常发生,通常由不同的病毒株引起[67].在5岁以下儿童因呼吸道症状而住院的所有患者中,多达30%是由房车引起的(每1,000名儿童中有5人住院)[90].有喘息和/或疑似哮喘病史的儿童发病率最高,高达45%,在12个月以下的儿童中仅次于RSV [62,86,87,89,106].以同样的频率,特别是在6个月以上的特应性婴儿中,RV感染被发现与ARTIs或喘息有关[66,107,110,112].来自发展中国家的研究也证实了这一点,这些研究显示,2-6个月的婴儿RV感染患病率增加,并经常与喘息有关[105,111].所有这些研究都强调了RV在早期生命中作为呼吸道病原体的主要作用。
房车和他们在哮喘发展中的作用:引起或揭露哮喘?
现有的证据
RV感染不仅是婴儿期急性疾病和喘息的最常见原因,而且也一直存在争议[113- - - - - -116]被认为是日后复发性喘息和哮喘的重要病原体(表2) [104,110,112,117- - - - - -121].在哮喘的童年起源研究中,一项高危婴儿的出生队列研究(父母中至少有一人有医生诊断的花粉热、哮喘或湿疹史),Lemanskeet al。[112[答案]ackson等.[110]确定了生命最初几年中至重度rv诱导的喘息疾病分别是随后3岁和6岁喘息的最强预测因子和危险因素。在3岁时因rv而气喘吁吁的高危儿童中,近90%在学龄时患有哮喘[110].这些发现得到了澳大利亚一项哮喘发展高危儿童出生队列研究数据的证实usel同事们[119,120研究发现,婴儿时期的rv引起的喘息疾病与5岁和10岁时的哮喘有关。还有芬兰的研究[117,118,121]表明,与因与其他病毒相关的下呼吸道感染住院的婴儿相比,因rv诱导的喘息而住院的婴儿表现出相当高的儿童和青少年哮喘风险。综上所述,婴儿时期高频率和严重的右心室感染,特别是在具有特应性背景的高风险婴儿中,似乎增加了儿童时期随后发生喘息/哮喘的风险。
可能的机制
rv诱发的疾病参与随后儿童喘息的发病机制和哮喘发展的确切机制尚不清楚。虽然大多数儿童在2岁时感染了右旋流,但只有三分之一的婴儿反复出现由右旋流引起的疾病,在以后的生活中会继续发展为哮喘[28].关于RV感染是否直接参与儿童喘息和哮喘的发展,例如通过气道上皮的损伤和炎症和重塑过程的诱导,或者它们是否揭示了易于发展为阻塞性肺部疾病的婴儿,这一问题一直存在争议[122].事实上,这两种情况并不相互排斥。
由于rv有能力侵入下呼吸道并逃脱免疫[58],它们可能会促进对进一步刺激(如过敏原)的夸大炎症反应,并导致气道反应性增强,可能促进哮喘特征的发展[123- - - - - -126].动物研究的证据进一步表明,病毒感染是气道炎症、损伤和重塑的重要环境刺激因素[126- - - - - -128].婴儿期是肺和免疫系统发育发育的重要时期[129,130],在此期间,反复的右心室感染以及相关的炎症和重塑过程可能会破坏正常的肺生长过程。因此,反复经历严重RV感染的婴儿可能会由于气道重塑和肺生长受损而出现反复喘息。
或者,有症状的右心室感染可能只是婴儿易患阻塞性肺病的一个代表。事实上,最近已经描述了在生命的第一年发生喘息疾病的重要决定因素,包括与rv相关的喘息。出生后不久,发病前肺功能已经下降,这表明婴儿易患更频繁和严重的下呼吸道感染[131- - - - - -133].进一步的研究表明,rv诱发的喘息疾病的时间和频率分别在哮喘的发病机制中发挥重要作用[110,134,135].rv诱发喘息发生的年龄具有预后价值,晚期喘息比早期喘息起着更重要的作用[110,112].
与其他诱发哮喘的危险因素相互作用
在临床和基于人群的研究中,已经确定了几种导致哮喘的危险因素,包括非病毒危险因素。
内在因素包括表观遗传[136,137]和遗传因素[137- - - - - -139]、婴儿发育阶段、气道大小[131- - - - - -133,138],免疫功能[138]、男性[138],重音[140],疾病严重程度[120]、气道高反应性和特应性易感性[138,141- - - - - -145].在外在因素中,环境和生活方式因素,比如各种暴露在子宫内在早年,如。室内及室外空气污染物[138,146,147]、环境及父母/母亲吸烟[138,144,148,149]、年长的兄弟姐妹和早期的日托服务[138,143]都是相关的。例如,研究还表明,与交通有关的空气污染损害肺部发育,并影响年龄较大儿童哮喘发作的频率[150].还有证据表明,空气污染和环境烟草烟雾暴露对怀孕期间和生命早期的肺发育有重大影响[151],与哮喘的发展有明显的联系[150].
有趣的问题是:这些因素中哪些可能与病毒感染及其对哮喘风险的影响有关?其中一个因素就是特异反应。婴儿时期反复感染病毒和特应性特征(如特应性皮炎或有过敏家族史)的儿童患哮喘的风险最高[110,112,119,152,153].此外,最近有研究表明,过敏性致敏先于rv相关喘息[142,这表明过敏致敏会导致更严重的rv诱发疾病。这些发现支持过敏致敏在这一发育途径中的因果作用,但其潜在机制尚不清楚。可能是特异反应儿童的先天性抗病毒免疫系统在呼吸道病毒感染时以特异反应依赖的方式被激活,这将放大和维持气道炎症通过特异反应相关免疫级联的增强如。通过增加涉及t辅助性2型细胞的特异性高亲和力免疫球蛋白E受体的上调[145,154].风险的其他因素和决定因素可能是编码细胞因子或免疫系统其他介质的基因多态性[139],或与哮喘相关的基因[155- - - - - -158].一些保护性因素也被报道过,尤其是农场暴露在过敏保护环境中[159]和共生细菌的存在[160].这两个因素对于正常的细胞免疫成熟和进一步控制过敏性气道炎症都是重要的。然而,它们在预防婴儿rv诱导的喘息疾病和进一步预防儿童哮喘后续发展方面的作用尚不清楚。综上所述,病毒病因、疾病严重程度、时间、过敏致敏性和遗传易感性都可能是哮喘发病风险的协同因素。
结论与展望
分子诊断工具的最新进展使人们对婴儿和儿童RV感染的影响有了更好的了解。RV感染发生在生命早期,并在生命中反复发生,对幼儿造成很大的疾病负担。在这个年龄段,rv不仅是URTIs和LRTIs最常见的病原体,而且已被证明是复发性喘息和哮喘发展的重要致病因素。然而,大多数强调rv在引起急性疾病方面的作用并确定它们可能是哮喘发展的因素的研究都涉及住院和高危婴儿或来自年龄范围广泛的选定人群的婴儿。因此,很少有人知道房车对健康婴儿短期和长期发病率的真正影响。特别是,关于生命早期无症状RV感染的发生及其与例如早期细菌获得或特异反应的关系的知识很少。需要在未选择的健康婴幼儿中进行仔细的前瞻性和纵向人群研究,以更准确地确定早期rv诱导的喘息发作的潜在机制,以及它们与过敏性、年龄和免疫系统成熟度在哮喘发展中的复杂相互作用。更好地理解和描述这些关系可能有助于识别和密切随访严重右心室感染和哮喘发展风险较高的儿童。这也可能有助于为这些情况制定更好的预防和治疗措施,例如针对rv的免疫或抗病毒治疗。
脚注
权益声明书
没有宣布。
- 收到了2011年11月21日。
- 接受2012年6月4日。
- ©2013人队