文摘
Sarcoidosis-associated疲劳是全球认可的禁用症状。疲劳一直在报道高达50 - 70%的结节病病人,导致受损的生活质量。病因学的这个麻烦的问题仍然难以捉摸,通常是多因素疾病。疲劳可以治疗的结果本身,包括皮质类固醇治疗的并发症。sarcoidosis-associated疲劳的诊断需要一个广泛的评估来确定和治疗潜在可逆的原因。肉芽肿形成和细胞因子释放可能参与其病因学。然而,尽管适当的结节病治疗,许多患者继续体验疲劳。与结节病相关的并发症,包括抑郁,焦虑,甲状腺功能减退,睡眠模式改变,都可能导致疲劳。尽管穷举搜索治疗临床疲劳的原因,大多数病人的抱怨疲劳不与临床相关疾病活动的参数。最近的研究表明各种neurostimulants的有效性,包括哌醋甲酯、治疗sarcoidosis-associated疲劳。 These and other agents may be useful adjuncts for the treatment of sarcoidosis-associated fatigue. Obviously, there is a need for studies evaluating the causes and new therapeutic options of sarcoidosis-associated fatigue. Psychological interventions should also be examined.
结节病肉芽肿性疾病传播的原因不明。高度通常变量和非特异性临床表现,根据炎症和器官系统的强度受到影响。几乎每个器官都可以参与,但大多数患者出现肺、眼或皮肤的参与。肺结节病是第二个最常见的呼吸道疾病在年轻的成年人(年龄< 40岁)在哮喘(1- - - - - -3]。
结节病病人可能出现症状与涉及的器官(s)直接相关。缓解发生超过半数的患者在3年的诊断,并与很少或根本没有在10岁了三分之二的后果(4]。不幸的是,多达三分之一的病人有持久的疾病,导致生活质量(QoL)的重要障碍(5]。除了肺部症状(如。咳嗽、呼吸困难和呼吸困难努力),病人可能患有广泛的,而非特异性禁用症状。这些症状,如疲劳、发烧、厌食、关节痛、肌肉痛、全身无力、肌肉无力、行使限制和认知失败,不符合客观实物证据的疾病(5- - - - - -9]。几项研究已经报道,肺功能测试结果和胸片与这些非特异性健康与生命质量投诉或(5,10]。Sarcoidosis-related投诉,包括疲劳,甚至可能成为慢性,影响病人的生命质量毕竟其他疾病活动的迹象已经消失了11- - - - - -13]。之间存在着正相关的症状疑似小纤维神经病(SFN)和疲劳,以及呼吸困难和疲劳11,14,15]。
因此,疲劳是结节病病人中一个常见的抱怨6,10,16- - - - - -18]。结节病病人报告更高的疲劳分数与健康对照组相比(8,10,19,20.]。此外,与健康对照组相比,结节病的患者更容易受到疲劳即使没有其他症状(14]。一般来说,工具目前在临床实践中接受检测和监测疲劳是有限的。本文概述当前发布的数据评估、发病率、病因学和治疗sarcoidosis-associated疲劳,以及它对患者生命质量的影响。
方法
计算机搜索的文献从1971年1月到2011年10月进行了使用搜索词“结节病”和“疲劳”。研究结果发现在PubMed (n = 144), PsycINFO (n = 5), Cochrane图书馆(n = 4)和网络科学(n = 107)。参考列表发表的相关研究都经过检查,以确定任何额外的研究不被计算机化的数据库搜索。
选择标准
研究评估符合以下标准包括:1)研究的目的是描述疲劳在结节病;2)研究人群包括只有结节病病人或包括一个可识别和结节病的分别分析了子群;3)本文是一个完整的报告(没有案例报告,社论,海报文字,字母或评论);4)该研究发表在英语;5),研究结果发表在同行评议的杂志上。
入选标准描述(21,22)应用于最初的260年业绩,71年认定为重复。基于标题、摘要和参考,30篇文章符合入选标准。文章被排除在外,14不符合标准1和2 31不符合标准。标准3和4的原因不包括101和13篇文章,分别。一篇文章被发现通过参考列表检查。全文检查后,29日文章满足我们的选择标准,包括综述(5- - - - - -11,13- - - - - -20.,23- - - - - -36]。图1提出了一种研究流程图的选择。
结果
疲劳
目前,没有普遍存在于疲劳的定义。疲劳可以看到和测量uni -或多维的概念。疲劳的多维概念至少可以分为两类:身体和精神(14)或被动和主动疲劳(15]。几项研究已经报道,肺功能测试和胸片与特异性的疾病,包括疲劳或生命质量。一些结节病病人症状的疾病折磨得疲惫不堪,无法工作;其他未充分就业的,无法达到他们的潜能由于健康问题(21]。个人受疾病影响通常出现完全健康的,所以他们的症状往往不重视家庭,朋友和医疗专业人员。因此,一些病人失去欲望和有效地与他人社交的能力,最终导致关系和家庭动力学受到影响。这些综合因素影响一个人的经济状况、人际关系和家庭动力学,增加他们的压力,诱发抑郁症患者(21]。
自我报告的措施用来评估疲劳
提出了在表1,可以使用各种各样的措施来评估疲劳在结节病病人。一些工具包括只有一个通用间接疲劳问题,比如Borg得分,或只有一个特定的疲劳问题,在结节病健康问卷。只有一个仪器,疲劳评定量表(FAS),包含10个特定的疲劳问题,验证在结节病病人(表2)。几项研究已经证实FAS工具的信度和效度在结节病5,7,10,16- - - - - -18,25,27- - - - - -29日,35]。此外,最小临床重要的区别(MCID)建立了分数,发现是一个四点差异随着时间的推移,(37]。改变FAS 4分以上的分数表明临床显著改变疲劳。FAS分数范围从10到50。因此,四点差异的百分比的基线24分(16.7%)高于4分的比例变化的基线患者得分48 (8.3%)。因此,FAS MCID变化的百分比分数最近成立。基于百分比的截止值MCID FAS的-10%,这与敏感性为92%,特异性为100%(个人通信作者)。这个MCID只是最近可用,直到现在,没有研究发表在的MCID FAS被用于分析的数据。因此,只有平均得分进行比较来评估是否存在显著改善疲劳的研究人群。
疲劳和生命质量
只有7个疲劳的研究报道疲劳和生命质量和健康状况之间的关系(HS),如图所示表3(5,13,14,16,20.,26,31日]。这些研究都有一个横断面的设计。不顾疲劳和生命质量的评估方法或商品,疲劳似乎负相关生命质量和HS结节病病人。然而,疲劳的水平,而不是抑郁症状,似乎是最好的预测病人的总体生命质量。这表明尽管抑郁症在报告中发挥作用的疲劳,疲劳症状本身更多的增量影响病人的总体生命质量(39]。
疲劳和抑郁症状
美国和荷兰的研究强调了重要作用抑郁症在结节病(18,31日,40]。已经确定,抑郁症状是负相关,影响病人的疲劳评分(11,14,15]。此外,疲劳和抑郁症状之间的关系相似的发现其他慢性疾病,如糖尿病、慢性阻塞性肺病、心脏病和类风湿性关节炎41]。研究表明,抑郁症状和疾病的严重程度之间的关系是双向的。抑郁可能间接导致的症状,因为抑郁症状与贫穷有关自理(饮食、运动、停止吸烟和药物治疗方案)在慢性疾病患者。然而,身体症状和产生功能障碍所引起的疾病的并发症也有可能造成病人的生活负担和引发抑郁症41]。
疲劳:炎症和细胞因子释放的作用
可以非特异性症状,如疲劳,难以体现。此外,缺乏证据,并不意味着没有证据(7,12,13,15]。评估炎性结节病病人的活动没有肺功能和辐射与不明原因持续恶化,但禁用症状是一个重要且常问题的问题。从历史上看,各种可用的工具的价值评估的评估炎性活动受阻于缺乏黄金标准。血清学标记使用c反应蛋白,血清血管紧张素转换酶、可溶性白介素2受体(IL)和neopterin4,15,42- - - - - -44]。
在过去的几年里,18F-2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖(18FDG)正电子发射断层扫描(PET) /计算机断层扫描(CT)已被证明是一个非常敏感的技术评估结节病检测和量化的炎症活动程度的炎症和肉芽肿反应发生在肺和身体其它部位的4,43,45- - - - - -49]。18正/ CT在结节病越来越多,使用和代谢亢进检测到18正/ CT显示患者的活动没有其他指示其他可用的炎性疾病活动评估的参数。米ostard等。(42)表明,消极的血清学检测结果不排除炎症活动的存在。因此,的附加值18正/ CT评估炎症活动的有症状的结节病病人没有血清学炎症活动的迹象。此外,在研究Mostardet al。(42),全身的价值评估证明了extrathoracic病变的80%被发现的事实。在这个研究中,5个阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合症患者充分治疗仍遭受禁用症状,包括疲劳(42]。代谢亢进检测到18正/ CT似乎出现在这些患者中,支持假设炎症活动仍存在和可能解释了持久的疲劳。在一系列案例被Keijsers等。(48),12个患者接受英夫利昔单抗治疗。9名患者也遭受疲劳。他们都显示post-infliximab有所改善18正/ CT扫描,说明了总体下降最大标准化的吸收速率和减少疲劳。
目前,最普遍的观点是,慢性炎性疾病,包括结节病,引起中枢神经系统的变化。肿瘤坏死因子(TNF) -α增加血清的结节病病人和疾病严重程度有关。此外,TNF-α诱发一系列神经、血液病学的,代谢和内分泌的变化,可能是参与睡眠的规定(50]。在炎症性血管疾病的研究表明,增加TNF-α,氧化应激和inflammation-induced变化可以改变神经递质代谢(51,52),导致认知障碍。有证据表明,TNF-α大脑中调节突触传递,这种细胞因子参与了小鼠的空间记忆障碍(53]。神经炎症细胞因子的超表达是大脑病理学的特点出现在阿尔茨海默病(54]。最近的证据也表明,TNF-α可能诱导的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。因为过度伊诺被发现在一些老年痴呆症患者的大脑,抗氧化剂可能会建议减少氧化损伤,导致疾病进展(51,55]。最近,TNF-α抑制剂萨力多胺是有效地降低伊诺/ peroxynitrite-related病理生理功能的抑制TNF-α增加而不损害伊诺(55]。过度TNF-α参与患者的认知障碍的发病机理和疲劳结节病可以解释的有利影响anti-TNF-α药物在一些研究。
疲劳和自主功能障碍都是占主导地位的症状和抑郁症的危险因素56]。症状可能分享几个神经生物学的异常,例如增加TNF-α[56]。抑郁症状和疲劳之间的关系也可以解释为细胞因子失衡,由炎症免疫反应在结节病9,41]。患有抑郁症的细胞因子平衡也似乎被打扰57]。
结节病immunomodulating患者药物表现出疲劳和等离子IL-1β浓度之间的关系(8]。此外,Heesen等。(58)显示,多发性硬化症患者的疲劳与促炎细胞因子激活有关。
疲劳在结节病:多因子的原因
疲劳是一个全球问题,大部分结节病病人。小数据目前可用的具体治疗疲劳与结节病有关。因为这种症状的起因往往是多因素疾病,治疗需要调查很多可逆与不可逆的原因。最初“可逆”疲劳治疗策略集中在四个领域:代谢异常、心理状况、疾病相关疲劳和treatment-induced疲劳。正确识别和治疗贫血、糖尿病和甲状腺疾病可以提高改变生命质量中等疲劳。抑郁、焦虑和压力与疲劳(密切交织在一起的27]。仔细评估和治疗这些潜在的触发是必要的在寻求其他疲劳治疗策略。对于许多患者,这可能包括心理治疗或治疗干预措施专门针对焦虑,压力和抑郁。
睡眠障碍
二次organ-related疲劳可以发生在许多形式,包括神经系统症状和睡眠障碍。疲劳和睡眠之间的关系在结节病进行了研究。D租金等。(59]报道的一个案件中,疲劳的症状治疗睡眠呼吸暂停和结节病后消失。睡眠问题,包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和不宁腿综合症,通常折磨结节病病人(60,61年]。这些疾病在欧洲和美国的人口。睡眠呼吸暂停是肉质的六到八倍人口与一般人群相比,(61年]。此外,在一项由Verbraecken等。(60),阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,周期性腿动或不宁腿被发现超过一半的结节病的病人。此外,相关的睡眠障碍往往SFN和自主功能障碍,这可能部分解释疲劳(60]。然而,睡眠问题可能是由于解剖功能障碍。例如,参与的舌头,扁桃体,上呼吸道的渗透和喉可以引起睡眠呼吸暂停62年]。在一个前瞻性研究睡眠呼吸暂停的结节病病人的风险,增加了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者被确认在男性患者以及狼疮冻疮,上呼吸道参与和提高身体质量指数(BMI)。有趣的是,这项研究并没有发现的风险增加阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人接受糖皮质激素,尽管增加BMI经常伴随强的松的使用(61年]。
是非常重要和临床相关的睡眠障碍与疲劳症状,尤其是治疗方案。识别和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以大大改善疲劳和嗜睡的症状。后续研究旨在确定最合适的治疗方案(s)对疲劳需要更加谨慎的评估睡眠障碍,包括睡眠问卷如埃普沃思嗜睡量表、疲劳似乎是,至少部分,造成睡眠障碍。因为疲劳和睡眠障碍经常发生在结节病的患者,未来的研究应该关注自主功能障碍之间的关系,在结节病睡眠障碍和疲劳,为了适当的治疗策略包括在结节病的管理。
小纤维神经病
SFN,经常在大量的结节病病人的症状,可以与疲劳11,56]。尽管SFN可能很难诊断,其识别会导致可能的有针对性的治疗,包括TNF抑制剂(7,63年]或静脉注射免疫球蛋白(64年]。
高患者TNF水平具有增加为特征的疲劳和肌痛。对于许多患者来说,成功治疗的活跃结节病也会改善疲劳的症状。一些研究表明,逆转的肉质的活动TNF-α抑制剂可以有效消除疲劳7,63年]。其他人已经表明,一些病人anti-TNF-α疗法仍然遭受持续疲劳,尽管一些改进报道(18,65年]。荟萃分析的疲劳在类风湿性关节炎患者中,使用anti-TNF-α疗法与只有一小改善疲劳(66年]。
药物引起的疲劳
最后,可以在结节病药物用于治疗肉芽肿反应导致疲劳?这是一个充满争议的领域。全身糖皮质激素频繁导致体重增加、糖尿病、高血压和睡眠障碍包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和失眠。尽管很多病人报告一个最初的兴奋与机构的皮质类固醇治疗,长期使用可能会导致抑郁症和嗜睡(67年]。一个流行病学研究比较疲劳与欧洲病人疲劳之间的负相关报道和使用羟氯喹(18]。目前还不清楚如果成功药物羟氯喹治疗疲劳症状或是否充当代理的标志更严重的疾病。病人接受羟氯喹往往少multiorgan疾病,已与减少疲劳有关。这更少的有毒的药物的抗炎作用可能更成功治疗疲劳。
治疗方案为sarcoidosis-associated疲劳
不幸的是,尽管仔细评估和治疗的可逆代谢,心理,和器官,治疗相关的疲劳的原因,许多病人继续体验虚弱疲劳。频繁,活跃的结节病未能根除禁用成功治疗的症状持续疲劳(8,35]。这持久的疾病,sarcoidosis-associated疲劳,疲劳可能需要不属预定目标的,普遍的策略。几乎所有慢性疾病,包括癌症、自身免疫性疾病或神经疾病,已经与疲劳有关。迄今为止,最常使用的药理疲劳策略主要集中在使用neurostimulants neurostimulant-like药物和anti-TNF-α药物(表4)[7,47,71年,72年]。这些研究都非常小,因此不包括在前面部分的审查。
治疗与neurostimulants疲劳
治疗sarcoidosis-associated疲劳、开放性试验的原始报告由五个持续疲劳患者慢性结节病盐酸哌醋甲酯(69年]。四个五个病人自我报告的改善疲劳≤2年。然而,这份报告没有疲劳的客观测量。
的使用d哌醋甲酯(d哩/)和哌醋甲酯已报告是有效的治疗一些癌症患者的疲劳和记忆丧失“化疗脑”(72年]。在一个大型双盲安慰剂对照试验,得出结论d-MPH-treated患者显著疲劳改善(73年]。这种效应观察治疗4周后和持续8周的干预。对一些病人来说,改善记忆也被检测到。
在一个双盲安慰剂对照试验d哩/结节病,研究参与者收到了d哩/或安慰剂8周之后两周冲刷段(35]。这些病人随后被相反的研究跨越部门的额外的治疗8周。大多数的10慢性试验病人结节病multiorgan参与和所有患者持久疲劳尽管足够的结节病治疗。所有患者接受并发治疗,包括系统性糖皮质激素在八个病人。4周的治疗,在疲劳中检测出显著改善d-MPH-treated集团(35]。这显著改善疲劳持续整个8周治疗期。基于这些数据,近似的意思是改变FAS的分数为4.5分,表明改变疲劳超过FAS的MCID [37]。
在这个人口改善疲劳的确切机制仍然不清楚。这些代理是有利于睡眠障碍,如嗜睡症和飞机飞行员疲劳障碍。因此,neurostimulants可能缓解疲劳,睡眠障碍,包括白天嗜睡和睡眠呼吸暂停74年- - - - - -77年]。
莫达非尼的R-isomer莫达非尼,已被证明是有效对抗白天嗜睡(78年),莫达非尼和莫达非尼一直用于治疗疲劳(67年,73年,79年]。为了更好地评估这个可能的作用机理,进行后续研究使用代理sarcoidosis-associated疲劳患者服用莫达非尼(70年]。在这个实验中,底层的睡眠障碍进行评估在所有患者初始睡眠研究。一个正常的睡眠研究,定义为apnoea-hypopnoea指数< 6事件·h−1所有病人所需,之前报名学习。随后,病人被随机双盲交叉方式接收莫达非尼或安慰剂。对那些病人显著改善疲劳检测接收莫达非尼与安慰剂比较。另外,与安慰剂相比,莫达非尼与一种改进的平均睡眠延迟时间约1分钟。虽然这表明相关的药物更少的白天嗜睡,没有药物疗效的差异。事实上,患者的正常平均睡眠延迟时间> 8分钟报道大大增强改善疲劳与日间极度嗜睡组相比。总的来说,药物与总体症状明显改善。这些研究表明,neurostimulant药物可以提供有效的治疗某些情况下sarcoidosis-associated疲劳。行动的机制似乎独立于它们的有效性困倦。这个改善疲劳莫达非尼的镜子,报道疲劳与其他慢性疾病有关,包括多发性硬化和癌症相关疲劳。
与TNF-α抑制剂治疗疲劳
在结节病、炎症导致增加TNF-α[4,80年]。小案子系列建议改善疲劳发生的政府anti-TNF-α疗法。Keijsers等。(48英夫利昔单抗治疗的效果评估18正/ CT。除了其他临床参数,疲劳改善在所有12个病人进行了研究。在随后的调查Elfferich等。(7),治疗anti-TNF-α也出现有利于减少疾病活动,认知失效和疲劳。在这项研究中,患者接受anti-TNF-α疗法与mg·英夫利昔单抗(5公斤−1每4周,n = 31)或adalimumab (40 mg皮下注射一周一次,n = 11)经历了大幅改善主观认知功能和疲劳在6个月随访。FAS评分的改善与参照组相比明显高于未经治疗的患者以及患者接受强的松或没有甲氨蝶呤。根据他们的数据,近似的意思是改变FAS的分数表示的变化超出FAS的MCID疲劳。
最近,Erckens等。(63年]在26难治性慢性非传染性的后葡萄膜炎结节病病人adalimumab成功改善眼内炎症和疲劳。疲劳评估FAS,在21个(81%)被发现之前的26例患者的治疗。adalimumab治疗期间,14(67%)变得不那么疲惫的21例患者中,4例(19%)保持不变和三个(14%)报告增加疲劳。八的14例达到MCID(个人通信作者)。
sarcoidosis-associated疲劳需要一个逐步的评估和治疗评估,如图所示图2。最初的评估必须包括识别可逆的原因疲劳相关的代谢疾病如糖尿病、贫血、甲状腺功能障碍,抑郁或焦虑等心理疾病和organ-related条件如SFN或睡眠障碍。额外的评估应该包括最佳治疗活动炎症以及并发症治疗皮质类固醇等药物。太少的干预研究进行检查治疗的贡献减少疲劳得分在结节病病人。即使有适当的识别和治疗这些可逆的原因,许多结节病病人可能继续体验持续疲劳,即。sarcoidosis-associated疲劳。对于这些患者,neurostimulant疗法可能是有益的。除了药物治疗,康复治疗和认知行为疗法也应该被视为sarcoidosis-associated疲劳的治疗策略。认知行为疗法和渐进式锻炼计划已经证明有效的治疗在慢性疲劳综合症患者疲劳81年]。
总之,sarcoidosis-associated疲劳对患者的生命有很大的影响。虽然结节病病人的可逆疲劳的原因,sarcoidosis-associated疲劳的原因目前还不清楚。管理应注重适当治疗结节病和sarcoidosis-associated疲劳的本质。成功的活跃的结节病治疗未能根除禁用持续疲劳的症状。很明显,纵向前瞻性研究需要更好的定义结节病疲劳,探索其对生命质量的影响,定义加重或缓解因素,并评估新的潜在的治疗策略。
确认
作者要感谢p Wijnen(部门临床化学,马斯特里赫特大学医学中心,马斯特里赫特,荷兰)帮助准备手稿。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Schlobin OA, Nathan SD。管理终末期结节病:肺动脉高压和肺移植。欧元和J2012;39:1521 - 1534。
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感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2012年1月6日。
- 接受2012年2月24日。
- ©2012人队