非囊性纤维化支气管扩张根据形态学标准定义为永久性支气管扩张。许多原因已被确定,其共同终点是感染、炎症和气道结构改变的重复恶性循环[1].普遍认为,支气管扩张的发病率下降,但这难以研究[1,2].当评估时,普遍存在估计数在新西兰每10万名儿童每10万人3.7名儿童的人口之间变化,到美国每10万人每10万人[1].
支气管扩张的临床描述在200年前由Rene讯息Hyacinthe雷纳克,听诊器的发明者,生动地反映了相当大的发病率相关:“这感情支气管总是由慢性粘膜炎,或由其他疾病了,暴力,和经常反复的咳嗽”(3.].
支气管扩张的范围从轻微、几乎无症状的疾病,到表现为肺功能加速丧失并导致死亡的疾病。支气管扩张时这种肺功能的下降往往与慢性定植有关铜绿假单胞菌,严重恶化的发生和全身炎症的证据[1].
英国胸科学会最近发表了关于支气管扩张的临床指南[2].该指南中一个值得注意的方面是,引用的很多证据都被指定为“D级”即。非分析研究(例如案例报告,案例系列)或专家意见。
在本期的欧洲呼吸杂志(erj.),马丁et al。[4]提供对人支气管扩张的潜在相关性的急需彻底研究。使用上皮细胞系,原发性人体上皮和鼠模型,他们调查了效果假单胞菌挑战,重要的是评估实验室和患者来源的病原体的影响。该研究表明感染与铜绿假单胞菌诱导血管内皮生长因子(VEGF)在气道上皮中合成,并导致小鼠的血频血管生成。表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂表明这些观察结果部分是依赖于EGFR依赖性机制。注意到人类支气管切除,马丁的血液术等.[4)提示,EGFR抑制剂可能在以感染为特征的慢性气道疾病中起到减少气道血管生成的作用。作者还指出,这些发现还需要在人类身上进行进一步的检验。
在临床上临床认识到,支气管扩张的气道在外观上是过度的,并且容易出血。有充足的放射学和宏观解剖数据来返回给出[5,6而且已经证实气道感染可以刺激动物模型中的血管生成[7].然而,对人类患病支气管呼吸道中的血管生成或异常扩张的血管的细节几乎没有研究,也没有对这种变化的细胞或介质验证。据称是哮喘哮喘,后肺后移植支气管炎梗阻综合征(BOS)和慢性阻塞性肺病(COPD)的哮喘血管变化。一些相同的原则可以适用于支气管扩张的气道,并详细介绍了支气管扩张,哮喘,COPD和其他气道疾病之间的相互关系[2,8].
我们对哮喘的了解最多,也得到了最多的研究。在这种免疫炎症性气道重构的病理生理过程中,上皮下固有层中存在完善的高血管增生和血管生成。这些血管漏水[9[以及在肌肉层内部的这种生理学上战略隔室中,所产生的水肿和血管体积的组合可能有助于哮喘的病理生理学,尤其是在急性发作期间。Lamina Propria上的高造型与气流阻塞有关[10]但尤其是Airway HyperResponsience [11].驾驶增长因子可能是VEGF [12[还展开了VEGF受体系统朝向活化内皮的复位[13].
在肺移植后的BOS中,气道的血管生成发生在早期,可能不会进展[14]但虽然它可能会影响肺功能[15].与哮喘不同,这个过程似乎不被VEGF驱动;实际上,VEGF批量生产可能是病理的一部分[12].此外,这是一个嗜中性的过程,它可能是嗜中性趋化因子,或其抗微生物肽产品[16,17],驱动血管生成过程。值得注意的是,正在描述哮喘的中性粒细胞变异[18],这意味着需要进一步的工作来了解这种情况的影响是船舶的变化。
COPD是一种复杂的疾病,尽管其全世界社会和个人的主要影响,但在其呼吸道病理学细节方面,也许是相对较少的研究。COPD的肺实质组分可能是由于VEGF生产的下调[19].气道墙的变化尤其复杂,在该隔室内的血管生成数据迄今为止有些令人困惑和冲突[20.- - - - - -22],随着吸烟的变化比COPD本身更改了[12].VEGF一直涉及COPD的气道分量[23].
最近的研究表明,在气道壁存在着不同的血管病理分区:在更深的固有层,低血管分布与较老的大血管;以及与上皮下网状基底膜相关的更小的新生血管的高血管密度[24].VEGF表达增加与网状基底膜血管改变有关,这与固定气流阻塞有关。这表明了气道病理生理学中血管生成变化的潜在复杂性,例如Martin所使用的动物模型et al。[4],可能会有所帮助。
在研究肺的血管结构时,使用小鼠模拟疾病,然而识别小鼠和人类之间的差异至关重要。一个重要的例子是流通的差异。在人类中,两组循环系统(支气管和肺系统)供应肺部[25].起源于主动脉的支气管循环是体循环的一部分,通常不参与气体交换,而气体交换是肺循环的主要功能[25].重要的是和与人类相比,小鼠没有源自系统性循环的支气管循环:肺循环供应整个肺部。有趣的是人类,这种情况也是肺移植后的情况。
在小鼠中,已知患有过敏原暴露,脂多糖或感染引起的炎症反应诱导肺动脉,脉动,静脉和实体微血管中描述的肺循环的血管重塑[26]除了泛刺激微血管[4].观察到的血管重塑包括增加平滑肌,增加胶原合成和增加的增殖,尽管它主要影响较小的血管。相反,发现实质微血管肌显示出更肌肉大小的表型[27,28].
持续性炎症是支气管扩张的基本特征[1与循环之间存在潜在的相互作用。有趣的是,对过敏性气道炎症后小鼠肺血管生理学的研究表明,炎症导致缺氧的高反应性反应[29]并生产血管活性介质,如内皮素(et)-1和血清素[30.].
在微血管内皮细胞中,缺氧已被证明可诱导VEGF和ET-1的分泌[31]通过缺氧诱导因子(HIF)-1的表达,而HIF -1又被认为能唤起循环单核细胞和/或单核纤维细胞的募集。HIF-1由两个亚基HIF-1α和HIF-1β组成,在缺氧条件下形成转录因子,调节约100个基因的表达,一些参与厌氧代谢,另一些参与血管生成和凋亡[32].缺氧还增加了趋化因子(CXC基序)配体12(CXCL12)在内皮细胞,上皮细胞和经受损伤损伤的应激的细胞中的表达。除CXCL12外,其受体CXCR4的表达也增加,特别是对纤维细胞进行增加[33].CxCl12与纤维纤维的结合导致VEGF,基质金属蛋白酶(MMP)-9和一氧化氮,以及允许增加的迁移率和趋化性的细胞骨骼重排[34].有趣的是,组织纤维细胞数量增加与博斯中肺实质和肺血管的病理重塑有关35],表明纤维细胞在缺氧期间或缺氧后可以调节微环境。初始募集可能导致支气管/肺循环通透性的增加,而慢性募集最终将导致细胞外基质(ECM)成分的改变,以及损伤相关分子模式(DAMPs)的诱导。DAMPs特异性地产生于组织损伤,并激活检测危险信号的受体,如RAGE(晚期糖基化终末产物受体)和toll样受体。这些受体也被一些分子激活,如versican, biglycan和透明质酸和硫酸肝素的片段[36[因此,表示感染,组织损伤和最终修复之间的关键环节。重要的是,这些ECM分子也参与CXCR4 / CXCL12轴的激活以及转化生长因子(TGF)-β和VEGF的结合[35].
马丁的文章et al。[4]在这个问题中erj.强调了血管生成和病原体相关气道感染之间联系的重要性和获得更多知识的必要性。现有文献表明,考虑DAMPs和缺氧在这种相互作用中的作用可能是重要的。这类研究可能在多种气道疾病中具有广泛意义,并可能对19世纪欧洲转译研究中首次描述的病理生理学具有现代治疗意义。
脚注
兴趣表
没有宣布。
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