这是一个残酷的现实,文本组成的介绍性文章段落对呼吸道合胞病毒(RSV)已经改变了多年来,很少RSV的主旨被严重的主要原因细支气管炎和肺炎等呼吸道疾病在世界范围内,但是没有安全、有效的疫苗或良好的抗病毒治疗是可用的。在这个问题的欧洲呼吸杂志,Olszewskaet al。(1]报告一个激动人心的进步,很可能是一个关键的一步拉anti-RSV干预领域走出低谷。TMC353121,一个了不起的“设计师”分子一个不起眼的名字,是一个强有力的药理抑制剂RSV融合(F)的蛋白质、病毒蛋白的关键初始RSV进入细胞,在随后的细胞间传播感染。与许多其他F抑制剂开发作为有前途的药物,然后抛弃,Olszewskaet al。(1)用小鼠模型提供令人信服的证据表明TMC353121既可用预防性或治疗RSV减少肺部感染和病毒相关肺部炎症和组织病理学。这项工作扩展了先前的成功palivizumab (Synagis®;美国MedImmune(马里兰州),一个人性化单克隆抗体针对RSV F蛋白,一个有效的预防性使用认为是严重的RSV感染高危儿童(2]。TMC353121似乎一个合适的药代动力学和安全性,适合各种各样的剂量方案。重要的是,如果TMC353121 RSV感染的政府开始在48 h,毒品是一种有效的治疗。48小时的时间窗口之间出现感染和发病的治疗善意的人类RSV感染的临床实用价值。管理TMC353121 RSV负荷降低了1 - 2日志在感染高峰期(第四天post-RSV接种小鼠模型)。减少病毒载量显著与减毒宿主免疫和炎症反应,由肺组织病理学检查,评估和测量炎症细胞和化学介质的支气管肺泡灌洗液体。RSV-induced减肥,小鼠模型的特征,也抑制了TMC353121。作为一个复合有效的预防和治疗在活的有机体内,TMC353121真正的成功翻译为临床应用潜力。
回火这种热情是穷人的候选人RSV疫苗和治疗药物,一个故事的特点是周期性模式寄予厚望的失望。formalin-inactivated在1960年代,整个病毒候选疫苗是使用类似的方法来开发用于生产麻疹疫苗和其他病毒特别成功。在田间试验,接受疫苗开发了更严重的疾病在自然RSV感染和几位死亡发生3]。这场悲剧将主要影响后续RSV疫苗研究和开发,并开创了一个时代的谨慎,并一直延续至今。尽管令人难以置信的努力的人才和专门的科学家,很多候选人RSV疫苗已经失败了,因为无法达到最优的平衡安全性和效力。最近的一个候选人RSV疫苗(位于马里兰州Rockville Inc .)一家,美国),由使用一个聪明的方法使纯化重组病毒F蛋白的粒子,开始于2011年1月1期临床试验(4]。将这次准备的RSV疫苗,终于使它一般使用吗?请继续关注。
另外一个策略的使用anti-RSV抗体预防会见了更大的临床和商业上的成功。早期的产品被批准用于人类,呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白静脉(RespiGam®;美)多克隆抗体准备从人类捐赠者,取代palivizumab (Synagis®),单克隆抗体经肌肉注射。尽管它简单的管理模式,与成本相关的问题和其他因素导致palivizumab被给只有大约3%的潜在接受者(5]。Motavizumab (Numax®;MedImmune /阿斯利康,马格斯菲特,英国),另一个人性化单克隆抗体开发的目标palivizumab的继承人,被撤回的制造商,阿斯利康,2010年12月在回应美国食品和药物管理局提出的担忧。该公司的决定导致写作> 4.5亿美元(6),明确的证据表明,RSV药物开发是一个高风险的奋进号与深刻的金融影响。总之,使用anti-RSV抗体预防继续面临挑战。
为RSV预防或治疗有什么其他方法,存在或者在地平线上吗?利巴韦林、嘌呤类似物干扰RNA代谢所需RSV复制。曾经高度吹捧为“黄金标准”RSV疗法,临床使用利巴韦林已经失宠,近年来,毒品有潜在的风险,包括产生畸形的潜力(7]。核糖核酸干扰(RNAi)是一种方法,可以“击倒”的表达目标蛋白质。RSV, RNAi针对病毒核衣壳蛋白已经在最近的人类临床试验,测试和有前景的结果(8]。
也许强调发展中单药治疗RSV感染是误导的,需要从根本上重新思考。艾滋病毒感染的一个原因是现在接近作为慢性疾病是因为耐多药治疗的好处如。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART))优于单一治疗方案(9]。RSV,王子et al。(10开创了复方用药的概念,但在高效抗逆转录病毒疗法相比,这样做是严重RSV感染从机制的角度涉及生产病毒感染和炎症和免疫反应。他们的方法使用了一种抗病毒因子(palivizumab)结合抗炎剂(类固醇)。多种抗病毒药物的概念,同时对RSV感染并不尽人意。
药物“再利用”,定义为重新部署一种药物最初开发的不相关的临床指标,是一种已证实的方法在许多病人设置但尚未利用RSV感染。例如,药物再利用已被成功地用于治疗疟疾的感染。特别令人印象深刻的在这个实例是短从实验室研究到临床试验验证(11]。药物再利用的一个主要优点是,安全概要化合物通常已经建立,从而加速了临床应用。RSV,我们的团队已经采取的方法针对特定方面的宿主细胞机械功能作为病毒复制的瓶颈。具体来说,p38增殖作用(MAP)激酶是细胞信号传导RSV所使用的酶在其复制的生命周期(12],我们表明,培养细胞的治疗与地图p38激酶抑制剂显著抑制一些呼吸道病毒的复制(包括RSV),没有药物造成明显的细胞毒性(13]。虽然这些发现是有趣的,还需要进一步的研究来扩展我们的在体外观察到在活的有机体内状态。作为一种方法,着重于主机(除了病毒),药物再利用可以发展成一种新型抗病毒策略RSV和其他呼吸道病毒。这种发展凸显了要求持续的基础研究发现和描述viral-host交互作为刺激告知潜在的现有药物的新用途。
RSV已知细胞缺乏目标,主要的方式,减缓anti-RSV药物创新。很少的理解如何RSV感染与宿主细胞表面相互作用启动,和所涉及的病毒和宿主因素刺激或抑制病毒复制。我们组已经确定,进行了大量的验证RSV的小说细胞受体(14),这一发现anti-RSV干预措施的发展代表了一个新的目标。其他人已经阐明的迷人的方面宿主细胞的胞质压力颗粒生产过程中RSV感染(15)和药物调节宿主的细胞反应的好处是另一个潜在的富有成果的未来的研究领域。
整体,转化研究的本质是发现通过临床验证和资格朝着最终实现,一个必要的和具有挑战性的努力。Olszewskaet al。(1)要祝贺生产一个令人印象深刻的证明,证明TMC353121进一步评估,随着化合物使其沿着临床实施困难的道路。最后,我们可能转危为安RSV治疗和预防。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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