肺动脉高压(PAH)是一种进步致命疾病1,2.所有形式的慢性肺动脉高压的特征在于肺动脉壁的细胞和结构变化。内膜增稠和纤维化,外枝肥大和纤维增生性变化在外膜中是常见的3..几乎所有这些变化都是通过增加表达平滑肌α-肌动蛋白(α-SMA)的细胞数量的更大或更小的程度,以及炎症细胞的积累4- - - - - -7.目前,累积细胞的起源,特别是表达α-SMA的来源,也不是经过的分子机制,使其积累已经完全描绘。传统上,已经认为,在血管病变中积聚的α-SMA表达和/或胶原蛋白的细胞仅衍生自驻留血管细胞。然而,自20世纪90年代后期以来,该概念已经延长了骨髓衍生的循环祖细胞募集到血管损伤的部位,并通过区分表达间充质甚至光滑的细胞有助于血管修复和病理重塑。- 类似的特征8- - - - - -10..
在可以募集到血管壁的祖细胞的许多群体中,并且假设间充质细胞特征是纤维细胞。这些细胞最初由Bucala描述et al。11.作为循环骨髓衍生的细胞,具有适应间充质表型的能力。它们与成纤维细胞和单核细胞共享某些特征,并且这种结缔组织细胞和骨髓细胞特征的这种组合允许其识别许多标记。纤维纤维表达干细胞标志物CD34,泛血包血标记CD45和单核细胞标记,如CD14和CD11,并产生结缔组织基质的组分,包括胶原蛋白I,胶原III和Vimentin12.,13..纤维细胞显示出许多对伤口修复很重要的特性。在进入病变组织时,纤维细胞被认为适应肌成纤维细胞的表型,这可以通过获得α-SMA表达得到证明12.,14.,15..然而,纤维纤维在组织修复和损伤的不同环境中转变为α-SMA表达细胞的程度仍不清楚,并且可能是损伤和/或器官特异性的。此外,纤维纤维细胞显示其他对伤口修复重要的性质。它们分泌促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子(TNF),巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α/β和白细胞介素(IL)-6,-8和-10,以及基质金属蛋白酶-2和-9。此外,纤维纤维细胞可以表现出促血管生成表型在体外和体内16..纤维细胞也表达大量的趋化因子受体,包括CXC趋化因子受体(CXCR) 4和CC趋化因子受体(CCR) 7,调节它们的募集和贩运17.,18..此外,纤维纤维表达主要的组织相容性复合体II类,并证明抗原呈递能力在体外和体内16.,19..
基于这些性质,未出现意外的纤维纤维或相关循环间充质前体细胞参与全身和肺血管重塑过程。在全身循环中,已经在人类动脉粥样硬化病变的纤维帽中鉴定了纤维纤维细胞20.,21..此外,的一个子集的单核细胞优先招募到动脉壁在实验小鼠诱发动脉硬化代表了人类炎症的小鼠与子集CD14 + / CD16 -单核细胞表达CC趋化因子配体(CCL) 2 /单核细胞化学引诱物蛋白质受体CCR2 (MCP) 122..与鼠模型的发现一致的研究表明,卵巢颈动脉膜移植模型中的内膜增生部分是由于血质病循环纤维细胞,该纤维细胞在受伤部位成熟时获得间充质特征23..其他研究表明,纤维纤维或纤维纤维样细胞(CD14 + - 一个间充质细胞)在表征移植血管病变的重塑中起重要作用24.- - - - - -27..重要的是,这些观察到系统循环中的流行病学数据支持,表明CCL2 / MCP-1在动脉粥样硬化的发病机制中起主要作用,并且可以促进纤维纤维(已知表达CCR2和CCR7)的募集到血管壁上28..在肺循环中,纤维细胞对血管重构的重要贡献已在大型哺乳动物模型(新生牛犊)和慢性缺氧诱导的肺动脉高压大鼠模型中得到描述29..在后一种(大鼠)模型中,已经表明持续的缺氧导致促进循环纤维细胞促进肺循环的复杂肺动脉特异性促炎微环境的发育30..
尼康的研究et al。31.在最近一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志提供进一步支持,纤维纤维在具有慢性缺氧肺动脉高压的动物的肺动脉中积聚。这项工作建立在以前的研究中,证明,在大型动物模型(新生儿小牛)和缺氧大鼠和小鼠中,纤维纤维在血管壁的血管内损伤在血管壁下在慢性缺氧条件下积聚29.,32..其他间充质祖细胞在缺氧血管壁的积聚也被描述,其特征是肥大/干细胞生长因子受体的表达33.,34..更重要的是,以前的研究已经证明了纤维细胞聚集和血管壁重塑之间的因果关系,研究表明循环中单核吞噬细胞(包括纤维细胞群)的消耗,大鼠低氧性肺动脉高压模型肺血管周围重塑的破坏29..这些观察结果与各种其他器官中纤维化重塑的观察一致35.,表达CD45和Procollagen的组合的细胞一直观察到。但是,自最近的研究以来13.,36.如果在用于识别纤维细胞和其他单核细胞来源的胶原表达细胞的标记物中存在一些重叠,则应认为存在一系列单核细胞亚群,最好将其描述为单核吞噬细胞,能够表达间质标记物,并有助于血管/纤维化的重塑。总的来说,这些结果确定了骨髓源性间充质前体是肺动脉高压血管病理的重要贡献者。因此,很明显,旨在抑制这些细胞的招募或功能的策略作为疾病过程本身的治疗可能是重要的,这是Nikam研究中探索的一种可能性et al。31..
环前列腺素(PGI2)是治疗严重肺动脉高压的常用药物。最初使用它的基本原理主要是基于它作为一种强效血管扩张剂和血管保护剂的能力。它已被证明可以改善特发性肺动脉高压以及硬皮病相关性肺动脉高压患者的症状和生存率37.,38..Nikam.et al。31.检查了稳定的pgi的可能性2模拟Treprostinil将通过抑制纤维细胞募集血管壁和/或它们的分化来衰减肺动脉高压和血管重塑。有趣的是,他们发现Treprostinil治疗表现出中等但显着抑制重塑的抑制和募集到缺氧血管壁的纤维细胞数量的减少。在手稿中没有探索对这些效果负责的机制,但他们可能并不完全令人惊讶。最近的研究表明pgi2表现出显着的抗炎行为。例如,pgi2通过减少树突细胞迁移到炎症的部位和-2型T-辅助细胞(TH2)响应(减少IL-4,-5和-13),吸入抑制小鼠卵霉蛋白诱导的模型中的哮喘39..独立研究通过证明ILOPROST抑制CCL17,CCL11,肺嗜酸性粒细胞积聚和哮喘模型中的气道募集CCL17,CCL11,肺嗜酸性粒细胞累积和招募CD4 + TH240.,41..PGI2抑制t细胞产生促炎细胞因子IL-12、p70、TNF-α、MIP-1α、MCP-1和IL-6的能力42.,43..PGI2也被证明通过抑制核因子-κB44..PGI2也被证明在血管疾病中具有抗炎作用。2型糖尿病患者为PGI2血管炎症标志物血管细胞粘附分子-1的循环水平降低,动脉内膜厚度降低45..在PAH,PGI的设置2已经证明了治疗可明确降低这些患者中发现的MCP-1的水平增加46..此外,最近的一项研究证明了PGI的机制的洞察力2通过显示PGI抑制单核细胞产生细胞因子2通过减少组蛋白乙酰酶阵卡响应元结合蛋白结合蛋白与促进促进促炎基因转录的转录因子来限制促炎细胞因子产生47..
PGI的事实2没有对缺氧诱导的重塑提供完全的保护也许是意料之中的。如前所述,一些趋化因子和信号通路与组织部位的纤维细胞募集和分化有关。研究表明,Th2细胞因子IL-4和IL-13增强了CD14+单核细胞前体的纤维细胞分化,Th1细胞因子干扰素-γ、TNF和IL-10抑制了纤维细胞分化48..此外,纤维细胞能够产生许多细胞因子和生长因子,这些因子可以导致原细胞肥大、增生或招募其他炎症细胞。因此,PGI的替代和/或组合疗法2似乎是更完全的预防,并且可能是对已建立的血管病变的回归。涉及纤维细胞生长的信号通路包括免疫受体酪氨酸激酶基序,哺乳动物的雷帕霉素(MTOR),磷脂酰肌醇-3-激酶和血管紧张素II受体。已经证明了用Fc受体拮抗剂血清淀粉蛋白Pin,MTOR抑制剂雷帕霉素或血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦治疗纤维纤维前体,以衰减小鼠纤维化模型中的纤维细胞积累49.,50..血清淀粉样蛋白P已显示令人鼓舞的肺部,心脏和肾纤维化前期临床研究,并在I期临床试验中预防角膜瘢痕。针对纤维细胞运输和积累的受体和趋化因子的干预措施,例如MCP-1 / CCL2和基质 - 细胞衍生因子-1 / CXC趋化因子配体(CXC趋化因子配体(CXC趋化因子配体(CXC)12也可能是有益的49..后者尤其有趣,因为许多研究表明,靶向CXCL12/CXCR4轴可以阻断缺氧诱导的肺动脉高压反应1,2,34..
因此,鉴于目前大多数可用的肺动脉高压治疗方案在减少重构过程中没有显示出显著的成功,越来越清楚的是,纤维细胞定向疗法可能需要针对多个检查点,而不是一个,这将包括贩运,这些细胞的分化和功能。
目前的研究迫使考虑到旨在改善血管舒张的研究和治疗的组合方法,减少血管重塑并延长治疗调节纤维纤维生物学的能力。
脚注
兴趣表
没有宣布。
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