摘要
我们的研究描述了新第七版的全国人口肺癌TNM系统及其临床意义。
我们归类1,885操作肺癌患者,上报挪威癌症登记处(奥斯陆,挪威)2001年至2005年,根据第六和TNM系统的第七版。我们比较生存差异调整已知的预后因素。此外,我们评估使用哈勒尔的一致性指数两种版本的整体预测能力。
生存对于每个版本的相似曲线由阶段;然而,在第七版中观察IIIB期的一个更好的描述。T1b期和T2A肿瘤的生存率相似(日志等级P = 0.94)。一致性指数为0.68两个版本,这表明他们的预测准确度总体上没有差异。在第七版,211(29%)的IB期患者迁移到阶段II和来自阶段IIB迁移到IIA 161(48%)的患者。舞台迁移可以改变治疗的研究的患者多达326(17.3%)。
第七版并未提高TNM系统的整体预测能力;然而,新的分类意味着案件近五分之一的治疗变化。第七版TNM分期为患者预后的影响值得进一步研究。
最新的第七版TNM肺癌分期系统最近得到了国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会的批准1。由国际肺癌研究协会(IASLC)赞助的肺癌分期项目收集了超过10万例肺癌病例。20个国家的46个登记处提供了1990年和2000年诊断的病例2。最后,67,725例非小细胞肺癌(NSCLC)形成了本次修订的基础。
该数据库是对1977年至1988年德州大学MD安德森癌症中心(美国德克萨斯州休斯顿市)5319例确诊病例的一个主要扩展。3.这也是第五版和第六版的基础。基于如此庞大而有代表性的数据库的修订系统应更好地支持临床医生确定其患者的治疗和预后。
挪威癌症登记处提供的2154自1993年诊断为2000从其肺癌品质注册表第七版手术病例。因为它们是基于,完整和详细的人口这些数据被认为是一个重要贡献2。
新TNM系统的阶段分组必须经过验证,成为国际公认。迄今为止,该系统已内部使用的三分之一的从监视和最终结果(SEER)数据库所包含的患者和外部情况,在美国作为对照被验证4。外部的独立评估只是在有限的范围内进行。除了根据单个中心的病例系列进行评估外5,6美国加州萨克拉门托癌症登记处(California, CA, USA)只有一项基于人群的晚期NSCLC研究。7。因此,该系统尚未在欧洲代表性人群中进行外部验证,其临床意义尚不清楚。因此,需要进一步的评估来验证和进一步完善系统。
我们对修订后的TNM系统进行了外部验证,使用挪威以人群为基础的肺癌登记处对已确定的风险因素进行了调整。
材料与方法
挪威癌症登记处对所有患者接受临床和病理报告与癌症在国内和注册表的完整性估计为99%8,9。此注册表包含1993年确诊到2007年(> 5000例)全国所有手术治疗的肺癌患者的详细追溯数据库。
本研究包括2001年至2005年诊断的所有经手术切除的肺癌患者(国际疾病分类10:C34),这是在IASLC第七版TNM研究的纳入期之后。在此期间,挪威共有11,202名患者被诊断出肺癌。辅助化疗在2005年左右被引入挪威。一位经验丰富的胸外科医生(H. Rostad)根据第6版和第7版TNM对每个病例进行了分类,该分类基于病理学和临床报告中病理TNM分类的各个方面的详细信息。根据病理学家的测量,肿瘤的大小被登记为最大直径。在此期间接受第二次肺癌手术的患者只考虑第一次手术。在数据集中,细支气管肺泡癌被编码为腺癌。其他组织学类型,包括未进一步分类的癌,被归类为未指定的。我们对完整的数据集和非小细胞肺癌病例进行了所有的分析。生存数据更新至2008年12月31日。
该研究于2008年11月通过了区域伦理委员会(挪威奥斯陆东南区域伦理委员会)(文献449-08618c 2008/17501),并于2008年9月通过了挪威社会科学数据服务(文献19671)。
统计分析
我们使用生命表计算1年、3年和5年的生存百分比,并根据T描述符和TNM分期与log-rank检验比较差异。根据第6版和第7版的TNM系统,我们进一步用Kaplan-Meier图直观地比较了生存曲线。使用Cox比例危险模型计算不同肿瘤分期的危险比,并对已知危险因素(如性别、年龄(连续变量)、肿瘤局部化(侧)、形态学、切除边缘和手术过程)进行调整10。此外,我们还计算了两版TNM分类的Harrell’s concordance index (c-index)11。c指数是对Cox回归模型预测准确性的一种度量。值为0.5表示模型中的变量集对患者生存期的判别并不优于随机变量集,值为1表示对患者生存期的预测较好。我们对拟合的模型进行了重新抽样验证,并进行了乐观性调整。最后,我们探讨了回归模型中不同变量之间相互作用或共线性的可能性,并探讨了回归模型中比例危害的假设是否存在。
统计学分析均使用SPSS 17.0(SPSS公司,Chicago,IL,USA)和R版本2.9.1(R基金会统计计算,维也纳,奥地利)。显着性水平定为0.05。
结果
我们确定了1,885例患者,其中9人的研究期间接受两次外科手术。四名病人已经移民,所以我们审查其后续的最后日期,他们知道自己还活着。从2001年确诊病例2003对5年生存率完整的数据,831例检查。平均随访时间为3.5年。平均(范围)诊断年龄为65.1(19-88)岁。患者的特征中提出表1和TNM特性在呈现表2。
图1显示了案件的分布根据第六和第七TNM版。表3描述病例的迁移和选择治疗的可能的临床后果。迁移可能导致326名(17.3%)患者的治疗发生变化,主要是跨越了单纯手术(IA期和IB期)与辅助化疗手术(II期)之间的界限;n = 211)。
所有患者的1年、3年和5年生存率分别为78.5%、55.9%和44.6%。第六版和第七版中对应的TNM阶段的数字汇总在表4。T、N、M个描述符的生存时间为表2。相比较而言,由第六阶段的存活曲线和第七版本十分相似(图。2)。唯一的例外是IIIB阶段,在第七版中它与IIIA和IIB阶段有更好的区别。
在第七版,与T1bN0M0(> 2-3厘米)和T2aN0M0(> 3-5厘米)患者的存活率几乎相等(日志等级P = 0.62)。我们没有发现显著的生存情况之间用T4(中央入侵结节同侧其他肺叶或)和T3(日志等级P = 0.88)的差异(表5)。同时,新的截止T2A和T2B之间点(> 5-7厘米)(对数秩p值= 0.029)明显地增加预后信息。此外,变为T3(>7厘米或侵入或单独的结节相同叶或从隆突<2cm)上(对数秩p值= 0.016与T2b)有助于更好的区分。当我们调整之前在单独分析中提到的风险因素的T描述符时,结果基本上没有变化。
经修订的分级,不论是否调整预后因素,各阶段危险比的逐步恶化略呈线性。此外,第六版第三及第四阶段的反向危险比率在第七版中已更正(表6)。在第6版和第7版中,经过验证和优化调整的c指数为0.68,表明两种模型的生存预测没有差异。以阶段编码为连续变量的单变量分析中,两个版本在全模型中趋势的p值为p<0.001。通过对每个变量的图的检查,我们没有发现通过正式测试或违反比例危险假设的任何变量之间存在显著的相互作用。
在非小细胞肺癌的亚组分析中,1-,3-和5-年存活率分别为77.0%,53.8%和42.1%。专门对非小细胞肺癌病例依据的验证和乐观调整C-指数分别为0.66两种版本。除了这个亚组从整个研究人口差异只有轻微。
在研究期间,22家医院进行了肺癌手术。在整个研究期间,有5家医院治疗<10例患者,3家医院治疗>200例患者(1-312例)。8家收治>100例患者的医院中,其中1家的5年生存率为46.1% (n = 1,416),而收治较少患者的医院的5年生存率为40.2% (n = 469)。
讨论
对第六版肺癌TNM系统进行了修订,提高了其代表性、方法学准确性和有效性。目前的研究评估新第七版的TNM系统使用完整的国家外科病例登记12。我们的登记包括在IASLC修订(2001-2005)纳入病例后一段时间内研究的患者。这一时期对于肺癌的治疗是稳定的。TNM系统的修订版较好地区分了IIIB期与IIB期和IIIA期,生存曲线的分布更加清晰。但是,两版TNM系统的总体预测准确性没有改变。重要的是,第七版的重新分类改变了近五分之一患者的阶段,可能会影响治疗计划。
选择不同治疗类别的患者需要明确区分预后组;因此,目前修订的一个重要目标是减少TNM各阶段之间的重叠。在第六版中,几项研究强调了IB/IIA和IIIB/IV阶段的生存曲线的重叠部分13- - - - - -15,这在目前的研究中对任一版本还未得到证实。虽然IIB级及以上的目视检查进行更好的区分,我们并没有找到更高阶段之间的生存显著分段差,很可能是因为我们在这些群体比较少的情况。最后,患者在第七版相同或同侧肺叶肿瘤卫星迁移可能纠正了第六版阶段IIIA和IIIB的反转生存曲线。因此,新的分类有助于生存曲线在较高阶段稍微适当分配。
总的来说,在我们的人群中应用第七版TNM系统并没有产生比第六版更好的对患者生存的辨别,这是通过Harrell’s concordance index来评估的。一致性指数是Cox回归模型中变量预后信息的一种度量,在不同类型癌症的研究中得到了更广泛的应用16,17。我们在我们的模型中纳入了已知的预后因素,如性别、年龄、肿瘤的一侧、形态、切除边缘和手术18。肿瘤大小不包括在内,因为与分期的关系,我们不能调整肺功能,吸烟习惯,共病条件或肿瘤的分子特征,因为这些数据在我们的注册表中没有。将这些因素添加到模型中可能会提高两个版本的预后准确性,从而产生更高的c指数。对于为什么第7版的c指数没有高于第6版的一个可能的解释是,我们研究中的患者是在第6版的模式下治疗的。在当前修订的模式下对患者进行分期和治疗是否会带来更好的结果还有待观察。两种模型中病例的反序上升和反序下降也有可能相互平衡,使总体预测精度保持在同一水平。考虑到所有这些问题,两个TNM版本几乎相同的预测准确性是一个需要进一步研究的相关发现。
修订版中实质性的阶段迁移在临床上会影响多达五分之一的病例。最重要的是,211名(11.2%)患者从I期转移到II期,推荐辅助化疗19,20。这一发现是根据从日本两项研究5,6该报告类似迁移,与在阶段IB,IIB和IIIB人数减少以及增加阶段IIA和IIIA病例数。我们的研究转载这些结果在一个国家队列,我们有信心,他们可以推广到其他肺癌的人群。
与此同时,我们发现第七版并没有改善整体预测能力,这与之前的研究形成了对比。来自日本的研究5,6对新系统进行了有限的评估,结论是第七版改善了预后组的辨别力。然而,其中一项研究仅显示IB期和IIA期的分化更好5和IIA和IIB的另一项研究6,同时兼具发现患者在IIIB期比那些Ⅳ期预后较差。用于比较的第六和第七TMN系统的预测能力没有正式试验。此外,还以单机构提供更多的腺癌和肺低利率和研究期间都长得多(包括学习期间可以追溯到1980年),因此,更多的异构对于治疗的标准进行的这些研究中,年轻患者。Kameyamaet al。6研究的患者一段5年,在此期间辅助化疗常规地施用;然而,在挪威,辅助化疗只是我们的研究时间后推出。在从加州癌症登记处的研究中,欧et al。7迄今为止对第七版TNM进行了唯一一次基于人群的评估。他们研究了23583例晚期非小细胞肺癌的各种治疗方法,但是他们的数据与SEER数据库的数据重叠,IASLC在第七版的外部验证中使用了SEER数据库。结果支持将同叶多发结节患者重新分类为T3,同肺多发结节患者重新分类为T4,并在第七版将其分为M1a(胸膜/心包播散)和M1b(远处转移)。此外,欧et al。7报告IIA期和IIB期在第七版中分化较好。尽管目前可获得的研究在人群中存在差异,但我们基于对挪威每位患者的多个来源的彻底调查得出的结果与先前的结论存在重要的矛盾。因此,我们认为,我们的研究结果应进一步研究使用前瞻性IASLC肺癌数据库。
挪威癌症登记处的完整性、可靠性和全国覆盖的普遍性,以及我们的具有代表性的样本,来自于一个具有稳定治疗方案的时间段,保证了对所提议的分期系统的有效和相关的评估。然而,这项研究并不是对新的TNM系统的一个完整的评价,因为它只涵盖了外科患者。此外,它是基于病理分期数据,这主要是有关辅助化疗和放疗的临床选择。相反,辅助化疗是近几十年来NSCLC患者最重要的治疗创新19,20和阶段迁移增加的病人的数目,用这种方式处理可能会提高患者的生存率。最后,从方法论的角度来看,手术样品是分段,并且在第七版的最准确的方法,多数的情况下(53%)为外科21。因此,我们有信心,我们的发现是有效的和相关的NSCLC患者的分期。
第七版TNM系统的实施将具有重大的临床意义。由于目前的治疗算法基于以前的TNM版本,因此需要新的随机研究来评估和确认基于新第七版TNM系统各阶段的算法。此外,应该考虑到临床医生将不得不使用更复杂的分类,这将如何影响肺癌分期的质量尚不清楚。
总之,新版只是略有增长TNM分期的分化不改善其整体预测能力。这些研究结果相反,关于这一主题的所有以前的研究。无论是使用更复杂的第七版及其多达五分之一的情况下,将有助于更好地帮助肺癌患者的临床意义仍然是未来研究的一个问题。
脚注
利益声明
C. von Plessen的兴趣声明可在以下网址找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2009年10月29日。
- 接受2009年12月23日。
- ©2010人队