许多肺部疾病,如严重哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张和浸润性肺部疾病均与慢性中性粒细胞性炎症相关。这些疾病很常见,可能很严重,它们一起构成了重大的经济负担和全球公共卫生挑战。除慢性障碍外,这些疾病还以反复发作的炎症症状急性恶化为特征,称为急性加重,是进行性肺损伤的主要原因。强烈建议预防和及时管理恶化,因为它们往往影响疾病预后。
在慢性阻塞性肺病1据了解,肺中嗜中性粒细胞的数量与痰液的厚度呈正相关2;在很大程度上解释了皮质类固醇治疗的不良反应3.;并与预后差有关4.招募的中性粒细胞已被证明浸润气道上皮和粘膜下腺体2从气道树的近端到远端。
肺中性粒细胞的激活导致颗粒蛋白的释放,包括人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)和髓过氧化物酶(MPO)5.HNE和MPO有助于支气管炎症和结构变化,如细支气管纤维化和肺气肿6,7.目前没有一种治疗方法对这些细胞毒性酶的释放和/或病理活性有任何影响。在有效抑制中性粒细胞功能的治疗方法被开发出来之前,降低中性粒细胞招募可能是抵消其在COPD气道炎症中的中心作用的最好方法。
中性粒细胞募集到气道是由各种介质控制的,最明显的是CXCL8(也称为白细胞介素(IL)-8), IL-1β,肿瘤坏死因子(TNF)-α和白三烯B4.因此,在导致中性粒细胞气道募集的信号通路中存在广泛的功能冗余(图1)⇓).由于配体-受体关系很少是排他性的,这些信号通路变得更加复杂。例如,CXCL8信号通过低亲和受体和高亲和受体分别指定为CXCR1和CXCR2。CXCL2本身可以对CXCL8以外的其他趋化因子做出反应,包括CXCL1、2、3、5、6和7。在包括COPD在内的各种肺部疾病的动物模型中,特异性抑制剂对CXCR1和CXCR2的阻断显著降低了中性粒细胞气道炎症8.CXCR1和CXCR2在容易恶化的重度COPD患者的支气管活检中均有高水平表达9.在健康对照组的支气管上皮中也发现了它们10.
中性粒细胞在肺的抗菌反应中起着至关重要的作用,CXCR2的抑制已经在动物模型中被证明会损害中性粒细胞的功能,特别是它们杀死感染因子的能力11,12.然而,在人类中,CXCR1,而不是CXCR2,似乎是参与中性粒细胞脱颗粒的重要功能受体亚型13,因此,使用抗cxcr2后,吞噬作用可能会保留。
这些数据促使几家公司开发CXCR2抑制剂,作为潜在的抗炎治疗COPD或其他慢性嗜中性气道炎症的患者14.在最近一期的欧洲呼吸杂志,霍尔兹et al。15报告了SCH527123的作用。SCH527123是一种选择性CXCR2抑制剂,在健康志愿者接受臭氧实验后作为中性粒细胞气道炎症调节剂进行测试。在这项研究中,SCH527123治疗被发现显著减少臭氧诱导的气道中性粒细胞在诱导痰中的测定(测定百分比和每毫升计数)。此外,SCH527123诱导CXCL8和MPO水平显著下降(以蛋白水平测量,而不是活性)。这些结果支持了CXCR2抑制可能对COPD有有益作用的假说。有趣的是,使用另一种CXCR2抑制剂AZD-8309治疗后,与安慰剂相比,总痰细胞和中性粒细胞显著减少(约80%),痰液中HNE的活性显著降低16.此外,与安慰剂相比,一种针对CXCL8的单克隆抗体ABX-IL8被发现可以显著降低COPD患者呼吸困难的严重程度(通过转换呼吸困难指数测量)17,18.
需要注意的是霍尔兹在研究中使用的臭氧挑战的实验性炎症et al。15SCH527123的作用主要是cxcl8依赖的、短暂的和完全可逆的19.相比之下,COPD患者气道的病理炎症依赖于多种介质(图1)⇑),是慢性的,而且在很大程度上是不可逆转的。因此,即使CXCR2抑制可以减少健康对照组中急性臭氧诱导气道炎症的中性粒细胞招募,CXCR2在复杂慢性中性粒细胞肺部炎症患者中的疗效还需要进一步的研究来证明。
霍尔兹et al。15也报道在SCH527123积极治疗的患者中观察到轻中度中性粒细胞减少。然而,这种不良反应是短暂的,在停止治疗后不久,循环中性粒细胞水平反弹至基线水平。今后,应非常仔细地监测这种不良影响。这在慢性阻塞性肺病和严重哮喘的情况下尤其重要,在这些情况下,适当的中性粒细胞平衡是对抗反复出现的细菌驱动的肺炎和病情恶化的关键20..
目前,COPD慢性气道中性粒细胞增多的潜在机制尚不清楚。这可能是正常的负反馈回路调节规模和及时终止有益的中性粒细胞反应在气道感染慢性阻塞性肺病患者是缺陷的。有趣的是,CF患者气道中招募的中性粒细胞最近被发现能够逃脱其正常的促凋亡程序,并积极分泌HNE和MPO21.这种活中性粒细胞的功能障碍,而不是它们因坏死而迅速死亡,也可能在COPD中发挥作用。尽管如此,霍尔兹的研究et al。15提高了对中性粒细胞气道炎症更好的治疗管理的希望。在未来,CXCR2抑制剂的使用肯定有助于更好地理解中性粒细胞在COPD和其他气道疾病中的作用。
中性粒细胞被赋予了大量的趋化剂受体,包括CXCR1和CXCR2,它们分别是CXCL8 (IL-8)的低亲和性和高亲和性受体。SCH527123是霍尔兹在研究中测试的分子et al。15,是一种特异性CXCR2抑制剂。成熟的中性粒细胞存在于四个不同的小室中22: 1)骨髓库;2)循环池;3)边缘池,由栓系在内皮层上的中性粒细胞组成;4)组织池,如图所示有气道中性粒细胞。CXCR2在所有四个“池”上都有表达,因此,CXCR2抑制剂可能影响所有四个“池”,如上图所示。
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P. Chanez的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl上找到
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