肺动脉高血压(PAH)表示,其特征在于升高的肺血管阻力和发生在不存在左心脏疾病,慢性肺部疾病/缺氧或慢性血栓栓塞性肺疾病的正常肺动脉楔压的病症的异质组1。在PAH组份额中的实体,不仅类似的症状和血流动力学曲线,但也是一种常见的治疗方法2。不幸的是,PAH患者的预后仍然很差,为疾病的治疗仍然遥遥无期3。一个附加的,虽然不太充分描述的,特征有利于一个PAH组的区别是肺脉管系统内升高的血压的组织形态学相关。事实上,PAH即特发性,遗传的,或与anorexigen曝光,HIV感染,门肺高压和结缔组织疾病(主要包含全身性硬化症(硬皮病)相关的PAH(SSC-PAH))呈现为具有类似的肺动脉和小动脉重塑格局。典型PAH病变主要由广泛和均匀分布的血管改变,包括内膜纤维化,以及内皮细胞和平滑肌细胞的增殖,而不支气管架构的明显参与。这些组织学特征是从产生慢性血栓栓塞性疾病,慢性阻塞性肺疾病,特发性肺纤维化和结节病的结果,其中,血管闭塞发展为栓子的结果,小动脉rarification,间质性疤痕或阻碍肉芽肿肺高血压显着不同,分别。尽管在病理解剖,临床管理和成果不同形式的PAH之间的相似性,也有,但是,仍然存在不明原因的重要区别。在患者SSC,PAH是需要大量医疗管理死亡率的主要原因。不过,相对于其他形式的PAH的治疗反应常常是不太有利4-6。与血管扩张剂如连续静脉依前列醇SSC-PAH治疗与在运动能力和心肺血流动力学改善有关。然而,在SSC-PAH患者用类前列腺疗法治疗反应通常令人失望的,特别是与那些比较与特发性PAH五-8。同样,内皮素受体拮抗剂似乎表明在系统性硬化症比其他形式的PAH的那么令人印象深刻的影响9,10。此外,在这一人群中的治疗性干预有潜在的危险,危及生命的急性肺水肿报道的血管活性治疗的SSC-PAH并发症11。有趣的是,发生在与血管扩张剂治疗的背景下,这些副作用已经在频繁的肺动脉高压另一个罕见原因的设置描述的那样,肺静脉闭塞性疾病(PVOD)11,12。在治疗PVOD患者肺水肿和隐匿性肺泡出血,一般认为发生的纤维内膜,最终导致的液体进入肺泡后,阻塞毛细血管渗出和,由于相关的跨血流动力学梯度小肺静脉内重塑结果12-15。这些意见已经引起的假设,小静脉重塑同样可以表征SSC-PAH,并提供已在这混乱先前报道的不良治疗反应一个可能的解释。研究由Overbeek等。16在最近的问题欧洲呼吸杂志已经关于SSC-PAH的复杂病理机制棚附加的光。这些作者分析肺组织来自八个PAH患者皮肤限定SSC和比较发现从11名特发性PAH患者的样品。重要的是,他们发现所有SSC-PAH患者显示动脉和静脉重塑,而静脉病变仅存的11原发性PAH-患者三人。值得注意的是,的SSC-PAH四个案件显示PVOD状的图案,其特点是斑状毛细血管充血和神秘肺泡出血的迹象。同样,我们集团已经提出了频繁PVOD般在结缔组织疾病相关的PAH患者肺部的毛细血管后血管床受累17。事实上,我们发现,60 8例(4硬皮病,二狼疮,一个混合性结缔组织病,一个类风湿关节炎),并且所有的四个SSC-PAH患者,表现出显著阻塞性肺血管病变主要累及静脉和预室间隔小静脉,与五(17%)的29控制PAH患者。此外,病变累及小动脉肌均与结缔组织病相关的PAH始终存在,与内膜纤维化和管腔内血栓形成,最常提出的病理变化。重要的是,动脉静脉也不重塑既不被限制在间质纤维化的领域;的确,这些病理血管变化中示出其它正常支气管架构区域也明显。此外,间质性肺疾病的程度(如果有的话)不与所观察到的肺血管疾病的严重程度相关。虽然复杂病变在大多数其他形式的PAH的经常观察,值得注意的是,既不是我们组也不是Overbeek的等。16已经观察到在SSC-PAH这个组织学实体。虽然这些形态和临床特殊性在结缔组织病相关的PAH越来越认识到,他们仍然知之甚少。
硬皮病的系统性受累也有助于在SSC-PAH观察到,如从特发性PAH不同的独特特性。在的这个问题欧洲呼吸杂志,马等。18有报道从研究,以评估在SSC-PAH患者队列心脏受累他们的研究结果。他们的研究结果可以部分解释在这一人群中观察到的更糟糕的结果。N端脑钠肽的作者比较了血清水平(NT-proBNP水平),产生并由心肌分泌的,在43例特发性PAH和55 SSC-PAH和与血液动力参数相关的水平的神经激素活化的循环生物标志物。他们发现,循环NT-proBNP水平是在患者的SSC-PAH与特发性肺动脉高压患者相比,尽管不太严重的血流动力学障碍显著上升,由右心脏导管插入术测量。他们还发现,血流动力学指标密切相关,以系统性硬化症患者NT-proBNP水平,而后者的参数预测生存。威廉姆斯等。19先前已表明,在具有改变的血流动力学和可靠地预测生存密切相关结缔组织疾病相关的PAH患者中增加的NT-proBNP血清水平。在考虑这些研究的主要结论,我们可以得出结论:NT-proBNP的表达增加肺动脉压力的心脏的后果,但更明显的SSC-PAH比在特发性肺动脉高压,即使血流动力学的前那么严重。这个看似矛盾的结论,一个可能的解释是,SSC-PAH可能在与其他形式的PAH其病理解剖不同,如上面已经建议。已知比那些开发作为肺动脉高压的结果在硬皮病患者可能存在的其它的是心脏异常。纤维疤痕,可能是由于微缺血性和/或炎症后的事件,在左心室的心肌经常发现,在患者可能会出现硬皮病,但缺乏明显的PAH慢性心脏衰竭20。虽然在NT-proBNP的作为PAH的生物标志物的潜在作用越来越大的兴趣,这种酶一直被称为左心脏衰竭的指标21,22。有趣的是,在最近的一项研究由冯Haehling等。23,NT-proBNP和几种炎症标志物(包括肿瘤坏死因子α,其受体和白介素10)从患者的右心室功能不全所致的慢性thrombembolic肺动脉高压的血清水平的患者相比,左心功能不全所致的慢性心脏衰竭。虽然两个组的所有标记的显著水平增高,差异没有显著不同研究组之间有所不同。这一发现表明,不同的触发器可以产生类似的炎性信号和心肌内病理组织反应。然后一个可能造成的(如特发性PAH相比)的NT-proBNP在SSC-PAH的表达升高是否是由于,至少部分地,涉及到右和/或左心室的底层硬皮病相关心脏疾病的问题并且是特别容易出现增加的压力/剪切应力。这是公认的是在肺实质一个失调纤维化反应,食道和皮肤是硬皮病的特征,最终导致肺间质纤维化,食管运动功能障碍/狭窄和硬皮病24。不同的刺激这削弱促纤维化响应已被归因,特别是涉及改变的转化生长因子β途径信号传导,其诱导的成纤维细胞活化,减少的细胞外基质降解活性和α平滑肌肌动蛋白表达的启动25,26。它是,因此,可以设想,在SSC-PAH肺静脉和小静脉内所观察到的纤维重构可能以类似的方式发展;即,毛细血管后脉管系统的增加的下游压力改变的纤维反应图案。
然而,连同纤维间质和肺血管重塑,炎症是在硬皮病相关性肺病的主要贡献者。事实上,Overbeek等。16还观察到透血管炎性浸润,主要由淋巴细胞,四SSC-PAH和两个特发性PAH的情况。二SSC-PAH患者,血管炎出席了小静脉的水平。这一发现支持以下假设:炎症和免疫可表示各种形式的PAH之中的可能的共同点27,28。虽然在大多数形式的PAH的无作用抗炎或免疫抑制剂,这些形式的治疗有益效果进行尽管如此,据报道,在从结缔组织疾病相关的PAH患者小的回顾性研究(系统性红斑狼疮,混合结缔组织结缔组织病,但不SSC)29-31。
最近,我们从特发性肺动脉高压,鉴于在PVOD扩血管治疗相关的显著风险的一个重要的实际问题PVOD的无创,早期分化中定义新的临床参数12,32,33。事实上,不建议在PAH患者因为死亡的不可接受的高风险相关联的肺活检12。在对比PAH,PVOD患者显示淋巴结肿大胸部的高分辨率计算机断层结节磨玻璃影的特性的变化,中隔线和。此外,PVOD患者通常表现出动脉氧分压较低的值相比时,特发性肺动脉高压患者的6分钟步行测试中,在扩散一氧化碳和氧饱和度最低点的肺活量32。鉴于这些观察,可以是相当大的临床效用,以确定诊断,因此,在其他PAH基团与可能肺静脉和心脏受累预后参数,如在硬皮病的情况下34。
考虑到PAH管理这些新的可能性,马的当前工作等。18和最近的一份报告Overbeek等。16在里面欧洲呼吸杂志提供额外的见解PAH的形态特征患者的硬皮病。这些努力也突出了肺动脉重建等病变超出了边疆的重要性。
支持声明
这项研究部分由MINISTERE DE L'Enseignement Superieur的等德拉RECHERCHE和巴黎大学肥皂水11(巴黎,法国)的赠款提供了支持。
利益声明
为M.亨伯特感兴趣的说明可以在这里找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
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