摘要
昼夜节律放松和睡眠不足可能会促进covid - 19感染和严重程度
SARS冠状病毒2 (SARS- cov -2)是大流行性冠状病毒病2019 (COVID-19)的病原,是冠状病毒科新发现的成员,与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS- cov)密切相关,但有重要区别[1].它通过表面刺突(S)糖蛋白与血管紧张素转换酶2 (ACE2)的结合进入人类细胞[2- - - - - -4].S蛋白的远端S1亚基负责受体结合,而跨膜S2亚基介导病毒包膜和靶细胞膜之间的融合,然后被特定的细胞酶(如丝氨酸蛋白酶TMPRSS2)进行蛋白裂解,从而引发S蛋白[5].作为ACE2的表达水平可能影响病毒附着和进入的效率以及疾病严重程度[6],病毒S蛋白与ACE2相互作用可直接导致肺损伤[7], ACE2可成为治疗性和预防性干预的潜在靶点[8].
病毒感染病理生理和昼夜时钟系统的作用
病毒感染的致病性可能受到宿主生物钟系统的影响通过两种不同的机制[9- - - - - -11.:(1)直接调节靶细胞内的病毒复制;(2)对先天性和适应性免疫反应的间接影响。例如,昼夜节律振荡器的关键调节因子之一BMAL1,直接影响培养细胞中小鼠疱疹病毒的感染,而疱疹病毒复制在缺乏BMAL1分子的细胞中显著增强[12.].相反,用小鼠疱疹病毒的急性感染增加了BMA11表达,从而取决于感染感染的昼夜节奏循环的哪个点,这使得细胞自主节律增加。没有bmal1影响蛋白质生物合成,内质网功能和浆囊贩运中涉及的细胞因子的表达,所有这些都是冠状病毒细胞内复制中的重要因素[13.].同样,BMAL1和rev - erba,核受体家族的细胞内转录因子,同步和维持外周时钟所需[14.]影响丙型肝炎病毒(HCV)生命周期的多个步骤,包括其进入肝细胞的能力以及病毒在肝细胞内的RNA基因组复制Bmal1或者使用合成激动剂的遗传过度表达或增加的Rev-ERB活性显着降低了不仅是HCV的复制,也可以通过破坏脂质信号通路的破坏来减少HCV,例如Dengue和Zika病毒,例如登革热和Zika病毒[15.].
现在已经确定BMAL1表达存在季节性变化,最低值记录在冬季,这些变化与冬季呼吸道病毒疾病的高流行有关,特别是鉴于观察到低BMAL1表达增强了病毒毒性[12.].当老鼠在一天的不同时间点感染疱疹病毒时,显著的影响归因于昼夜节律钟[16.].因此,生物钟似乎既影响病毒的传染性,也影响它们在宿主体内复制的能力。此外,我们推测,由于昼夜节律钟机制本质上参与了血管紧张素途径的调控,特别是ACE2的转录表达,因此昼夜节律钟在调控SARS-CoV-2传染性方面的作用是非常可能的[17.].
宿主生物钟现在被认为是一般免疫/炎症反应的主要调节器[18.- - - - - -20.],特别是在呼吸道病毒感染之后在活的有机体内.已经表明,肺上皮细胞内的内源性昼夜昼夜昼夜时钟通过趋化因子配体CXCL5调节中性粒细胞募集[21.].细支气管中BMAL1基因消融导致CXCL5表达节律中断,导致LPS刺激下的炎症反应过度。由于缺乏干扰素表达的昼夜调节,BMAL1的缺失也导致小鼠发病率、死亡率和病毒复制的增加。重要的是,实验性慢性时差模型对昼夜功能的环境破坏导致BMAL1在肺部的时间表达中断,在呼吸道仙台病毒感染后体重减轻增加[22.].
感染的时间不仅改变易感性,而且预测小鼠流感病毒感染后的存活[23.].在活跃期开始时感染的小鼠比在静止期开始时感染的小鼠死亡率更高。在缺乏BMAL1表达的小鼠中,这些时间差异被消除。有趣的是,在感染小鼠的活动期开始时观察到炎症加剧,而感染组的自然杀伤细胞数量在休息期之前显著增加,这表明先天免疫的昼夜节律调节在这些差异中发挥了重要作用。事实上,NK细胞的消耗消除了白天的时间差异,这表明分子时钟控制着宿主细胞对流感病毒感染的反应通过NK细胞功能。
然而,应该指出的是,宿主免疫/炎症反应在流感病毒感染发病机制中的作用与参与SARS-CoV-2感染的作用明显不同。流感病毒在感染后很快就会迅速复制,并引起大量的、有时是失调的炎症细胞因子的产生,潜在地导致所谓的细胞因子风暴,而SARS-CoV-2的复制则要慢得多,肺部病理变化的发展与宿主适应性免疫反应(包括Th17细胞)的激活相一致[24.].
然而,应该强调的是,宿主1型干扰素(IFN-I)的时机反应决定呼吸道冠状病毒感染的结果。在MERS和SARS冠状病毒感染中,早期IFN-I信号与病毒复制减少和轻度肺部病理有关,而延迟IFN-I信号导致炎性单核细胞浸润增加、促炎细胞因子产生增加和fata增加肺炎[25.,26.].在BMAL1失调期间,可以进一步夸大这些炎症反应。
ACE2在SARS-CoV-2感染中的作用
SARS-CoV-2与组织ACE2具有高度亲和力。在正常情况下,ACE2负责血管紧张素II(ATII)的失活,因此在其他功能中发挥重要作用,在内皮和心血管内稳态中发挥重要作用[27.]事实上,ACE-Ang II-AT1R途径被称为经典肾素-血管紧张素系统(RAS)ACE2 Ang 1-7-Mas原癌基因受体轴被视为反调节RAS途径,并拮抗经典途径的作用[27.],同时也是SARS-CoV-2的组织受体。ACE2存在于人体的多种细胞底物中,但在包括肺血管在内的血管内皮中含量尤其丰富,这可能是SARS-CoV-2倾向于肺的原因。在这种情况下,围绕ACE1或血管紧张素受体阻断剂(ARB)对COVID-19感染的总体影响提出了几个假设。假定有益的结果将包括ACE2受体阻断,从而限制病毒进入器官,如肺,并通过这些药物调节炎症反应。然而,不能排除可能的逆行反馈机制导致ACE2受体上调。因此,尽管ACE1/ARB对SARS-CoV感染具有先验的有利影响,但我们不能将其推断为SARS-CoV-2导致COVID-19。此外,当出现衰老、全身性高血压和其他心血管疾病等情况时,ATII水平升高导致ACE2活性降低,炎症加剧,由于SARS-CoV-2使已经减少的ACE2失活,这些患者可能面临潜在疾病恶化的风险和更严重的不良结局[28.].
生物钟在SARS-CoV-2感染病理生理学中的假定作用
如上文所述,SARS-CoV-2细胞受体ACE2表达于气管外膜、细支气管、肺泡上皮细胞、小肠肠内细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞及其他粘膜组织[29.].重要的是,ACE2通过在其c端切割血管紧张素II (AngII)并生成血管扩张血管紧张素1-7 (Ang(1-7)),作为肾素-血管紧张素系统的负调控因子发挥作用[7].ACE2的缺乏与酸吸入性肺损伤的增加有关,在基因上缺乏肺上皮血管紧张素II受体1a的小鼠中,这种有害影响显著改善[30.]此外,给予重组ACE2可保护ACE2缺陷小鼠和野生型小鼠免受急性肺损伤。因此,AngII作为促炎介质发挥作用,而Ang(1-7)则具有抗炎功能[6].由于ACE2在老年人中的表达减少,其作为SARS-CoV2进入受体的双重功能以及作为将促炎AngII转化为抗炎Ang(1-7)的酶的双重功能可能解释了较少的SARS-CoV2感染,但在老年人中更严重的疾病结局[6].
目前尚未报告肺中ACE2表达的可能昼夜昼夜变化,但已知Angii影响per2的节奏表达,构成哺乳动物核中的哺乳动物钟表电路的反馈回路的关键压缩机之一[31].此外,心脏血管紧张素转换酶的表达水平显示出明显的日变化[32]和AngII诱导血管细胞中昼夜节律基因表达的变化[33],而BMAL1表达的改变也影响血管紧张素原的表达和血管周脂肪组织静息血压[34因此,可以想象,ACE2的肺表达也会通过细胞自主调控和肾素-血管紧张素系统中昼夜节律变化的间接影响而呈现出昼夜节律变化。考虑到SARS-Cov-2感染较严重的表现包括急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS),这是一种以肺部血管通透性增强为特征的疾病[35,36[还将考虑肺内皮的作用及其对病毒诱导的ARDS的潜在靶标,重要的是考虑肺内皮的作用及其对病毒诱导的ARDS的潜在目标是很重要的[37,38].值得注意的是,最近有人提出褪黑素可能在SARS-Cov-2感染的急性呼吸困难(ARDS)中起辅助作用[39].此外,在肥胖患者和男性中,Covid-19表现出更高的倾向,也可以通过ACE2在肥胖症中的显着依赖性作用来解释[40- - - - - -43],以及由这种高度流行的疾病引起的下游全身炎症[44],以及这种效应的性别差异[45].
睡眠和SARS-Cov 2感染
睡眠是主要调节体内平衡机制(如与免疫相关的机制)的一种昼夜节律行为表现,也被证明在分子和细胞水平上与宿主防御相互作用。事实上,大量的文献表明,内稳态睡眠在先天免疫和适应性免疫中扮演着重要的角色[46].此外,睡眠时间和质量与对病毒、细菌和寄生虫病原体的免疫反应之间存在明显的相互依赖关系,后者反过来改变了睡眠模式[46].因此,改善人群的睡眠质量和持续时间可能会减轻由SASRS-Cov-2感染引起的疾病的传播和严重程度。有趣的是,这可能与SARS-Cov-2-ACE2的病理生理相互依赖有关,Carhanet al。在果蝇模型中观察到缺乏ACER (ACE2同源基因)的成年果蝇黑腹果蝇)或接受肽酶抑制剂治疗的患者夜间睡眠中断[47].我们还没有任何关于睡眠对SARS-Cov-2感染影响的具体研究。尽管如此,我们应该指出,冠状病毒在患有阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童的扁桃体组织中发现的频率越来越高[48].
潜在的临床意义
如上所述,尚不清楚睡眠中断或不足如何影响SARS-Cov2感染率及其临床表现的严重性。急性肺损伤(ALI)的典型症状包括呼吸困难、低氧血症和肺水肿,这些症状可能恶化为严重急性呼吸综合征(SARS)这种进展的细胞病理机制涉及免疫炎症级联反应的激活,导致肺泡-毛细血管屏障的破坏[38]这种免疫炎症激活受生物钟的影响,因此,昼夜节律的放松调节,如夜班工人或社交时差,可能通过改变对感染的易感性或改变新冠病毒-19综合征的临床表现而发挥疾病特异性作用。确定人群中SARS-CoV-2感染的流行率和严重程度,同时确保适当纳入有关其睡眠习惯和昼夜节律活动的充分信息,这一点至关重要。此外,由于ACE2可能受时钟活动的调节,被证明通过抑制肺内皮细胞的凋亡而具有保护作用,因此,如果这种干预发生在感染的早期,时间生物学干预可能会减轻肺损伤的进展[49]。或者,根据临床研究显示ACE抑制剂治疗高血压的时间均衡性的相关性[50],在SARS-Cov-2感染的情况下使用此类药物可能需要更精确地与患者的昼夜节律状态保持一致[51,尽管支持这种药物治疗的证据充其量是值得怀疑的[52].
基于上述考虑,鉴于这种流行疾病中RAS基因的明确改变,潜在睡眠障碍的存在,如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),可以被视为SARS-Cov2感染的促进因素[53- - - - - -58].评估患有OSA是否更容易被感染的患者是很重要的,以及感染SARS-COV2的临床结果是否不太有利。
综上所述,SARS-Cov-2与昼夜节律和睡眠之间的独特潜在联系已被综述,并表明这两种体内平衡过程可能会显著改变感染易感性以及疾病的总体临床表现。因此,实施健康睡眠措施作为一种预防感染的策略,以及早期发现有更严重疾病风险的患者(例如,夜班工人或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)患者)可以改善支持措施的实施并带来更好的结果,
脚注
支持声明:DG得到美国国家卫生研究院HL130984、AG61824和HL140548的支持。国家心肺血液研究所;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000050;Grant: HL130984和HL140548;NIH国家老龄研究所;格兰特:AG61824。
利益冲突:梅拉·科鲁兹医生没什么可透露的。
利益冲突:宫泽医生没有什么可透露的。
利益冲突:戈扎尔博士没什么可透露的。
- 已收到2020年4月4日。
- 接受2020年4月20日。
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