慢性阻塞性肺疾病(COPD),包括慢性支气管炎和肺气肿,通常被认为是一种成人发病的肺部疾病,最常见于有吸烟史的老年人1。然而,相反地,只有20%的吸烟者发展成完全的肺气肿,而COPD也可以在不吸烟者中看到。因此,遗传易感性是近年来COPD研究的热点。关于遗传多态性以及COPD患者的发病率和严重程度,已经积累了大量的信息。然而,这些基因改变导致COPD发病的机制目前还不太清楚。从基因敲除和转基因小鼠模型中积累的研究证据表明,其中一些基因突变可能影响早期肺发育过程,这可能在后来成为成年期明显发病的COPD的先决条件。例如,潜在转化生长因子-β结合蛋白4或Smad3的传统基因敲除导致出生后早期肺泡发育迟缓,随后肺泡进一步增大2,3.。这些基因的突变干扰转化生长因子(TGF)-β信号通路,TGF -β调节早期肺生长。因此,发育异常的肺可能容易进一步破坏肺内稳态,这可能是由蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡引起的,例如基质金属肽酶9。然而,仅阻断TGF-β在肺上皮细胞中的信号转导并不能促进肺气肿病理的自发发展4提示TGF-β信号通路在包括免疫调节在内的多个系统中的中断,有助于随后肺泡破坏的发展。作为一个进一步的多系统蛋白酶/抗蛋白酶平衡的例子,一个解整合素和蛋白酶基因,解整合素和金属蛋白酶结构域蛋白33,已经被鉴定与肺发育相关5在学龄前的肺功能方面6以及哮喘和慢性阻塞性肺病7,8。有趣的是,狄东的研究et al。9该研究报告称,肺上皮特异性缺失转录因子ccaat -增强子结合蛋白α会破坏正常胎鼠肺发育,包括气道和肺细胞分化的改变以及早期生命中的血管发育。随之而来的是慢性支气管炎症的自发发展,以及粘液分泌过多,以及成年期的肺气肿,这是一种非常类似人类COPD的表型。
一般来说,包括遗传多态性在内的大多数遗传改变都与种系遗传有关。因此,被影响的基因表达和/或相关基因产品功能的变化被认为从生命开始就发生了,即。在开发过程中。在胚胎发生和器官发生过程中起关键作用的一些基因发生严重的基因突变,可能导致产前死亡,这可能与自然流产和死产有关。参与早期发育的基因中重度遗传改变可能会干扰一个或多个受影响器官/系统的正常结构形成和功能,从而导致临床诊断的儿童先天性疾病。除了上文所述的基因改变外,DNA多态性等基因改变可能对发育中的器官/系统的直接影响很小或可以忽略不计,因此通过常规医学检查,在儿童时期表现出明显的正常表型。然而,受影响的器官/系统可能缺乏补偿能力和修复功能,导致对包括外部环境挑战在内的其他因素造成的损伤的反应缺陷。因此,出生时携带这些多态基因的人可能在以后的生活中容易患某些疾病,因此这些疾病似乎在成年期发病。或者,与早期发育无关的基因,或者与其他基因具有冗余功能的基因,可能只在成年期对某些器官/系统产生不利影响,而不是在早期发育期间。
就肺而言,从胚胎发育早期开始,基因改变就会影响肺的正常发育和功能。这可能导致最终最大肺活量在气体交换能力和肺功能方面的降低,以及正常肺内稳态的紊乱。特别是在慢性暴露在有害的环境因素,如吸烟或车辆污染,肺部可能倾向于过度应激反应,包括机械在航空公司和终端肺泡结构和免疫反应,导致肺退行性级联激活,降低生理功能和解剖结构与正常老化速度比就会出现这种情况(图1所示⇓)。
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