摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(OSAHS)是一种非常普遍的睡眠呼吸障碍,是心血管疾病发病率和死亡率的独立危险因素。大量的证据,包括临床研究、细胞培养和利用间歇性缺氧的动物模型,描述了氧化应激在OSAHS以及与之相关的疾病和共病中的核心作用。间歇性缺氧是OSAHS的标志,与促进活性氧(ROS)的形成和诱导氧化应激有关。ROS形成增加的分支是关键的。ROS可以破坏生物分子,改变细胞功能,并在生理和病理生理条件下作为信号分子发挥作用。因此,它们促进炎症、内皮功能障碍和心血管发病率。氧化应激也是肥胖、交感神经激活和代谢障碍(如高血压、血脂异常和2型糖尿病/胰岛素抵抗)的重要组成部分,这些疾病与OSAHS结合。这些疾病和共病可能直接由OSAHS的特征氧化应激引起,也可能独立发展。因此,氧化应激是OSAHS以及与之相关的疾病和共病的共同潜在联系。
系列“阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征的遗传和心血管方面”
由R.L. Riha和W.T. McNicholas编辑
本系列的第5题
近年来,正如Phillipson预测的那样,阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(OSAHS)已成为一个主要的公共卫生问题1大约15年前,在杨的开创性论文的一篇社论中et al。2普通人群中症状性睡眠呼吸暂停的患病率。OSAHS与心血管疾病的密切联系是OSAHS成为公共卫生问题的一个关键因素。自从早期在睡眠实验室诊断OSAHS患者以来,大量患者明显表现出心血管危险因素和明显的心血管疾病3.- - - - - -5。这些初步观察主要依赖于睡眠诊所研究的病例系列和横断面研究,近年来通过精心设计的大规模流行病学、治疗和前瞻性研究以及OSAHS动物模型得到了证实和扩展。这些结果表明OSAHS与高血压、缺血性心脏病、中风、心律失常、慢性心力衰竭和心血管疾病死亡率密切相关。最近发表了关于OSAHS的心血管发病率和死亡率以及OSAHS与代谢综合征组成部分的关系的广泛综述6- - - - - -8。此外,无明显心血管疾病的OSAHS患者表现出动脉粥样硬化的亚临床征象,这与血管结构有关,如内膜-中膜厚度增加、动脉斑块形成和动脉粥样硬化钙化9- - - - - -12与其功能有关,如内皮功能障碍和较高的脉波速度13- - - - - -16。其中一些亚临床症状通过鼻持续气道正压通气(nCPAP)或牙科器械治疗得到改善17- - - - - -19。因此,今天,人们对OSAHS中心血管疾病的病理生理学及其自然进化有了更好的了解。
在本综述中,我们将研究氧化应激在OSAHS引发心血管后果中的作用。我们认为,氧化应激不仅是OSAHS的一个特征,而且是与之相关的疾病和共病的重要组成部分,如交感神经激活、肥胖、高血压、高脂血症和糖尿病,其中一些可能先于OSAHS出现,或独立发展。本文讨论了与这些疾病和共病以及睡眠呼吸暂停本身相关的氧化应激的潜在协同效应,这可能会极大地增强氧化应激以及由此产生的炎症/免疫细胞激活对心血管系统的影响。在相关的情况下,将描述模拟OSAHS的间歇性缺氧(IH)治疗的动物模型,以加强无法在OSAHS患者中直接研究的详细机制。图1显示了氧化应激在OSAHS中的核心作用以及导致心血管疾病的相关危险因素的简化方案⇓。
osahs心血管疾病的病理生理学研究
OSAHS患者心血管疾病的病理生理机制复杂,涉及神经、体液、机械和血流动力学因素,这些因素可能受到基因组成、营养和生活方式相关变量的影响20.,21。OSAHS与睡眠和清醒时交感神经放电升高有关,与全身性血压升高有关,可通过nCPAP治疗改善22- - - - - -25。此外,有证据表明OSAHS患者对低氧化学反射刺激的交感神经反应增强26这可以通过将健康受试者暴露于IH来模仿27。此外,OSAHS患者糖耐量受损,瘦素抵抗和代谢综合征发病率增加28。OSAHS患者较高的空腹血糖水平增加了糖尿病的风险。机械和血流动力学的改变是由于上气道阻塞引起的反复的胸内压负波动,导致卒中量和心排血量的改变29。据报道,nCPAP治疗可降低OSAHS患者的血压,改善胰岛素敏感性并降低左心室壁厚度30.。最近的研究表明,OSAHS以及慢性IH的动物模型也与独立于肥胖的高胆固醇血症相关31。nCPAP治疗降低了总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,而体重没有任何变化。然而,我们实验室和其他实验室积累的数据表明,OSAHS也与氧化应激密切相关,正如本文稍后将证明的那样,氧化应激是导致动脉粥样硬化和心血管发病率的一连串事件中的一个主要组成部分。在接下来的章节中,我们将回顾支持氧化应激参与OSAHS以及与之相关的疾病和共病的证据。
健康和疾病中的活性氧和氧化应激
活性氧:开创性的发现和来源
活性氧(ROS)或活性氮(RNS)是在外层轨道上拥有一个或多个未成对电子的原子或分子,因此,它们易于发生化学反应32。主要的ROS分子是超氧自由基(O2·-),它是由分子氧的单价还原产生的,主要是在线粒体呼吸过程中,但也由几种酶系统产生,如黄嘌呤氧化酶、“解偶联”内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和来自启动的白细胞和内皮细胞的还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)氧化酶33,34。超氧化物是一种相对较弱的自由基,但与其他分子反应可以产生额外的更强的ROS分子和氧化剂,如过氧化氢(H2O2),羟基自由基(OH·)和脂质过氧化物。其他有毒自由基,如过氧亚硝酸盐(OONO-),它是由超氧化物与主要的血管扩张剂一氧化氮(NO)反应形成的,也有助于氧化/亚硝化应激。该反应导致NO可用性降低,严重影响内皮功能35。
虽然ROS是在正常的有氧代谢中产生的,但为了使氧化还原处于严格控制之下,抗氧化防御系统已经进化到帮助维持被称为氧化稳态的严格调节的平衡32。一旦这种平衡被破坏,氧化应激就会随之而来。因此,氧化应激导致氧化生成系统和抗氧化防御机制之间的不平衡,导致ROS的过量形成。这种过量的ROS/RNS会破坏细胞成分和各种生物分子,如脂质、蛋白质、DNA和碳水化合物,从而改变它们的生物学功能。
第一个提出超氧自由基与动脉粥样硬化、癌症和衰老等病理有关的人是哈曼36,37。然而,后来有三个重大发现确立了超氧自由基在医学生物学和病理生理学中的作用。1969年,麦考德和弗里多维奇38,39发现了超氧化物歧化酶(SOD)酶,它能催化超氧化物自由基向H2O2还有氧分子。这一发现具有深远的意义,因为它表明超氧自由基确实是在生理环境中产生的,正如十多年前H阿尔曼。第二个发现是巴比奥发现的et al。1973年40,确立了血白细胞释放的超氧自由基作为对抗入侵微生物的保护机制的重要性,后来被证明是活化的NADPH氧化酶的产物41。与OSAHS最相关的第三个发现是格兰杰的发现et al。42,证实了超氧自由基参与了缺血/再灌注损伤。具体而言,缺血/再灌注损伤在缺血性心脏病、中风、手术和器官移植等疾病中显示出相关性。这些病理中ROS的主要来源被确定为黄嘌呤氧化酶43炎症细胞和受损的线粒体44。从那时起,有80多种病理与ROS和氧化应激相关,包括所有炎症性疾病(如关节炎、肾小球肾炎和成人呼吸窘迫综合征)、癌症、缺血性心脏病和中风、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)。45以及最近的OSAHS。事实上,许多不同的病理都有这样一个共同的特征(ROS的过量产生),这可能是由于损伤细胞氧化代谢的改变,激活的炎症细胞或氧气供应的改变。然而,一个基本的问题出现了:ROS是这些情况的原因还是结果?显然,在许多疾病中,这是一个尚未解决的问题。然而,我们将把目前的讨论主要局限于OSAHS。
ROS作为信号分子
虽然多年来ROS仅仅被认为是正常呼吸氧化代谢的有毒和不可避免的副产物,但在过去十年中,它们一直被描述为信号转导的调节因子和所有细胞中许多信号通路的第二信使46。由于ROS是一种丰富的分子,可以与许多分子和原子发生反应,因此它们作为信号传递前提条件的特异性受到了质疑47。然而,它们在维持严格的细胞氧化还原稳态中的重要性现在已经得到了很好的证实32,47。越来越多的证据表明活性氧参与了大量信号通路的激活。迄今为止,在高血压、高脂血症、糖尿病和肥胖等一系列病理中,都描述了引发炎症反应并最终导致动脉粥样硬化的途径48。具体而言,ROS参与了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,其诱导多种核转录因子的激活,如核因子(NF)-κB、激活蛋白(AP)-1、缺氧诱导因子(HIF)-1α、固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)和GATA-432,49,50。NF-κB对OSAHS的病理具有特别重要的意义,因为它启动炎症通路,并协调粘附分子、炎症细胞因子和脂肪因子的产生。此外,NF-κB参与肥胖和代谢综合征,与OSAHS相似,它诱导炎症和动脉粥样硬化的后果。然而,这些机制尚未完全阐明51。HIF-1α是另一个转录因子,对OSAHS的病理和交感神经活动的增强具有潜在的重要意义52,53,以及高血压等相关合并症54,55和hyperlipidaemia56,源自IH。其他氧化还原敏感的转录因子可能与OSAHS病理有关,包括NF-白介素(IL)-6、早期生长反应-1、特异性蛋白-1和调节抗氧化基因的NF-(红细胞衍生2)相关因子(Nrf)2-抗氧化反应元件(are)。转录因子在OSAHS中的其他发现将在本综述的后续章节中描述。
OSAHS和IH模型中氧化应激的证据
氧化应激是OSAHS病理生理学的基本组成部分的证据在过去十年中一直在不断增加。它显示在细胞中57,58、等离子体59- - - - - -61、尿62呼出空气63,并且可以通过各种治疗来调节,如nCPAP或牙科装置19,59,60,63。促进氧化应激的一连串事件很可能是由反复呼吸停止引起的,并伴随着氧张力的剧烈变化,被认为类似于缺氧和再氧损伤33,43,64,65。这一缺氧/复氧过程影响细胞和细胞成分,导致ROS生成增加。缺氧/再氧最突出的特征之一是线粒体功能障碍,其诱导ROS的产生增加,特别是通过呼吸链的复合体I33,66。白细胞也受到影响,因此在OSAHS患者中很大程度上促进了ROS产生的增加通过NADPH氧化酶系统,而用nCPAP处理会减弱ROS的产生57,58,67。黄嘌呤氧化酶是另一种受OSAHS影响的酶33,68。OSAHS的其他ROS来源包括内皮细胞和未偶联的eNOS69。因此,各种大分子的氧化进一步证明了OSAHS中氧化应激的增强。其中,脂类最容易氧化。几项研究表明,使用nCPAP可减弱OSAHS中脂质过氧化的增加59,60,70。此外,所报道的脂质过氧化升高特别表现为呼吸暂停/低通气指数(AHI;呼吸暂停加低呼吸次数除以睡眠时间)-严重程度相关。此外,高血压和心血管疾病等合并症或年龄和身体质量指数(BMI)的影响也较小59。脂质过氧化是动脉粥样硬化和心血管发病率的替代标记物,被发现与ahi严重程度相关,这一事实强调了ROS可能参与放大OSAHS患者的动脉粥样硬化过程。值得注意的是,一个晚上的nCPAP治疗足以减弱脂质过氧化(L. Lavie, a . Vishnevsky和P. Lavie,以色列海法理工学院;个人沟通)。此外,OSAHS患者的DNA氧化增加62。同样,在几项使用暴露于慢性IH的动物模型的研究中,也显示了蛋白质、核酸和脂质的氧化71,72。此外,暴露于慢性IH的大鼠脂质过氧化升高,而抗氧化活性降低。这些结果与血压和左室心肌功能不全有关73。
在氧化产生系统和抗氧化防御机制之间保持的严密调控的细胞氧化还原(氧化还原)状态的破坏也可能受到抗氧化能力下降的影响。如前所述,在OSAHS患者中,这种平衡被过量的ROS形成所扰乱。因此,抗氧化能力的下降也被证明有助于氧化应激61,74。此外,抗氧化酶对氧氧化酶-1,它只位于高密度脂蛋白(HDL)上,并保护LDL和HDL免受氧化修饰,被证明在OSAHS患者中减少。此外,对氧磷酸酶-1活性的降低在已经患有心血管合并症的患者中更为明显59。Paraoxonase-1活性也与AHI显著负相关,但与BMI或年龄无显著负相关(L. Lavie, A. Vishnevsky和P. Lavie;个人沟通)。在临床环境中,急性心肌梗死、高胆固醇血症、糖尿病和高瘦素血症患者的对氧磷酶-1活性下降75,76。这与OSAHS患者HDL功能不全的观察结果一致77。
由于OSAHS患者循环中NO生物利用度的下降,氧化应激对内皮功能障碍的影响可能是可能的78- - - - - -80,如前所述33,65,81。最近一项对OSAHS患者新鲜采集的静脉内皮细胞进行的研究,在细胞和分子水平上首次提供了氧化应激对内皮细胞功能影响的直接证据69。在该研究中,OSAHS患者的eNOS及其磷酸化活性形式减弱,而氧化应激标记物硝基酪氨酸(指示氧化应激导致NO失活)升高。nCPAP治疗逆转了这些值,并改善了由血流介导的扩张所确定的内皮功能69。此外,数据表明,用别嘌呤醇(一种黄嘌呤氧化酶抑制剂)或抗氧化剂维生素C治疗OSAHS患者可以改善内皮功能68,82。此外,抗氧化治疗对减轻慢性IH引起的氧化应激和炎症的潜在重要性在最近口服抗氧化绿茶多酚(GTP)的动物模型中得到了证明。83。而IH引起认知能力下降,脑脂质过氧化升高通过NADPH氧化酶活化,炎症性前列腺素E2水平升高,GTP治疗改善了这些指标83。
综上所述,迄今为止在OSAHS和IH治疗的动物模型中积累的大量数据清楚地证明了氧化应激的存在。这表现为活性氧的产生增加,抗氧化能力下降,NO生物利用度降低,并通过抗氧化剂、nCPAP或牙科设备治疗逆转。
转录因子在OSAHS和IH动物模型中的激活
NF-κB和AP-1
在OSAHS患者的中性粒细胞和单核细胞中,NF-κB上调可激活炎症通路84- - - - - -86,在一个在体外IH处理HeLa细胞模型87。因此,我们也注意到NF-κB的基因产物粘附分子、炎症因子和脂肪因子的上调,进一步支持NF-κB在OSAHS中的激活57,67,88,89,以及相关疾病和共病90。在暴露于IH的PC12细胞的组织培养中,AP-1和酪氨酸羟化酶mRNA的活性上调,酪氨酸羟化酶是AP-1调控的下游基因91。与NF-κB一样,AP-1的上调也与粘附分子和炎症因子的表达上调有关,AP-1的参与也与OSAHS的发病有关33,81。有趣的是,IH在体外能否以IκB激酶依赖的方式激活NF-κB通过p38 MAPK的激活92。因此,有关炎症参与OSAHS的数据已经很好地建立起来,但其激活途径还有待阐明。
HIF-1α
主调控因子HIF-1α对氧稳态和缺氧适应性反应至关重要,其诱导主要在组织培养IH的几个实验模型中以及暴露于慢性IH的啮齿动物中得到证实93。通过描述IH条件下激活HIF-1α的转导信号,我们发现PC12细胞中的IH诱导了HIF-1α的转录活性通过一种涉及Ca的新型信号通路2+/ calmodulin-dependent激酶94。在另一项关于内皮细胞的研究中在体外4个循环的重复缺氧/复氧诱导HIF-1α磷酸化模式的改变通过第42页/ p44激活95。相比之下,瑞安et al。92未发现暴露于IH的牛主动脉细胞HIF-1α激活增加在体外。这种矛盾的发现可能是由于不同的细胞类型或不同的IH模式所导致的。在暴露于慢性IH的动物模型中,HIF-1α与高血压有关54,55以及代谢综合征的组成部分56。在接受慢性IH治疗的野生型小鼠中,治疗5天后,高胆固醇血症和高甘油三酯血症明显,而在HIF-1α部分缺乏的小鼠中,高甘油三酯血症的发展受到抑制56。到目前为止,HIF-1α的激活还没有在OSAHS患者中被直接证实。然而,它的一些基因产物,包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子和热休克蛋白的上调,支持了这一观点33,96,97虽然不是所有人都报告有促红细胞生成素87。结合上述动物研究数据,HIF-1α在OSAHS病理生理中的作用有待进一步揭示。
如
SREBPs是另一组可能与OSAHS病理有关的转录因子。激活调节脂质代谢基因的SREBPs98,99在IH的实验模型中表达上调One hundred.,101。此外,SREBPs还受到氧化还原失衡和氧化应激的影响102,103。迄今为止,所有描述SREBPs可能参与OSAHS的研究都来自于暴露于慢性IH的啮齿动物。在这个模型中,动脉粥样硬化的发展被证明是对慢性IH的响应,脂质过氧化和动脉粥样硬化都依赖于慢性IH的严重程度104。有趣的是,虽然观察到的高血脂是由SREBP-1途径介导的31,105此外,HIF-1α还通过SREBP-1的翻译后调控参与血清甘油三酯水平的上调56。
鉴于OSAHS与高脂血症相关,与肥胖无关,这已被多项研究证实106- - - - - -110, OSAHS中观察到的高脂血症很可能是介导的通过SREBP-1通路上调,HIF-1α参与,如先前引用的动物模型所示。此外,虽然氧化应激与SREBP的上调有关,但抗氧化剂是抑制性的102,103。因此,与实验模型一样,人体的IH和氧化应激可能上调SREBP-1,导致OSAHS相关的高脂血症。然而,与HIF-1α可能的复杂相互作用仍然难以捉摸。
叫
GATA转录因子因其能够通过两个高度保守的锌指结构域结合一致的DNA序列(A/T)和(A/G)而得名。基于慢性IH的动物模型,GATA家族正在成为另一组氧化还原敏感转录因子,对OSAHS的心血管发病率具有深远的影响。该家族的GATA-4和GATA-6成员与心脏发育和生长的调节以及心力衰竭有关。然而,GATA-4平衡的改变可能导致心脏肥厚或促进心脏保护111。此外,最近的数据表明GATA-4可能是心肌细胞存活的重要中介因子通过内皮素-1和肝细胞生长因子预防氧化应激诱导的心肌细胞凋亡112。
通过IH治疗小鼠模型,GATA-4被证明通过保护心肌细胞免于凋亡来发挥预处理样的心脏保护作用。虽然急性IH治疗具有心脏保护作用,但治疗具有长时间IH的小鼠会引起心脏易感性增加,这是由氧化应激增加介导的。延长IH的额外治疗逆转了增加的心肌损伤113,114。因此,描述IH对人类心脏GATA转录因子家族的复杂影响是至关重要的。这有助于识别OSAHS患者是否有发生心血管疾病的风险,或者是否有心脏保护的风险。
核转录因子协同作用,除了被氧化应激激活外,还被各种其他信号激活,如激素、生长因子和细胞因子,以调节基因表达。因此,研究它们的上调机制和在OSAHS中被激活的转导途径可能是困难的,这主要是由于除IH之外的信号水平的各种个体间差异。利用组织培养模型、敲除基因和暴露于IH的转基因小鼠可能有助于描述这种机制。
osahs炎症通路激活及与内皮细胞的相互作用
如前所述,ROS分子和氧化应激状态被认为是诱导粘附分子和促炎细胞因子过表达的级联炎症途径的有效激活物。这些粘附分子促进白细胞、血小板和可能的红细胞(rbc)在血管内皮上的募集和积累。这种血细胞与内皮细胞之间的相互作用可能促进内皮细胞损伤33。
血细胞活化及黏附分子表达
正常情况下,循环中的白细胞在循环中自由流动,并抵抗与内皮细胞的相互作用。当遇到各种刺激或损伤,包括炎症、感染、高胆固醇血症、细胞因子、缺氧/再氧和睡眠呼吸暂停时,粘附分子和细胞因子在血细胞和内皮细胞中上调。粘附分子的表达是一个高度调控和有序的过程,促进了血细胞和内皮细胞之间的相互作用。这种细胞间的相互作用促进血管内皮的粘附和损伤。选择素(白细胞中的l -选择素,内皮细胞中的e -选择素,血小板和内皮细胞中的p -选择素)促进白细胞和内皮细胞之间的弱结合。一个牢固的结合是由整合素介导的,它也介导了通过内皮细胞层进入间质层的迁移48,115。在OSAHS中,一些研究描述了粘附分子在各种白细胞亚群上的表达以及与内皮细胞的相互作用57,67,88,89,116,117。
多形核白细胞
多形核白细胞(PMNs)是白细胞亚群中最丰富的,约占所有循环白细胞的60%。它们是短命的(在血液中可达24小时)终末分化细胞,不断经历细胞凋亡死亡。pmn积极参与炎症反应,以保护免受入侵的微生物,外来颗粒或细胞碎片。当被招募到炎症部位或以缺血和再灌注为特征的条件下,它们表达各种损伤分子,如ROS、炎症细胞因子、粘附分子和细胞表面受体118。有趣的是,从急性冠状动脉综合征患者获得的侵蚀或破裂斑块显示pmn浸润119,120参与致死性心肌再灌注的发病机制121。值得注意的是,耗竭pmn可减少心肌梗死面积和保护心肌122,123。
在OSAHS患者中,选择蛋白CD62和CD15的表达增加以严重程度依赖的方式被注意到。nCPAP治疗可有效降低CD15的表达67。然而,整合素CD11b β亚基的表达(O. Golan-Shany, P. Lavie和L. Lavie, Technion理工学院,海法,以色列;个人交流)或CD11c,以及与内皮细胞的粘附不受影响57。由于OSAHS患者pmn的选择素上调而整合素未上调,这意味着只有与内皮细胞的结合和栓系相互作用增加,而牢固粘附的相互作用不一定受到影响。此外,作为一种基本的损伤限制机制和炎症控制的关键事件,PMN凋亡在OSAHS PMN中被抑制。OSAHS PMN中细胞凋亡的抑制和选择素表达的增加可能表明PMN/内皮细胞相互作用的增加,因此,它们对内皮的破坏潜力被放大67。
单核细胞
与pmn一样,单核细胞作为专业吞噬细胞,但与pmn不同的是,它们的寿命很长,并且它们的起始、参与动脉粥样硬化的进展和持久性已经得到了很好的证实48,124。在各种刺激和炎症条件的激活下,它们也表达大量的粘附分子、ROS分子和炎症细胞因子。在OSAHS中,单核细胞被激活,并表达大量的CD15和CD11c、ROS和细胞因子57,125。此外,CD15的表达与OSAHS的严重程度有关89在健康的人体内是缺氧的在体外导致CD15表达上调57。与pmn不同,OSAHS单核细胞的CD11c整合素也升高,而nCPAP治疗降低了CD15和CD11c的水平。因此,OSAHS单核细胞与静脉源性内皮细胞(人脐静脉内皮细胞)或动脉源性内皮细胞(人冠状动脉内皮细胞)的粘附增加。用中和选择素(抗cd62)和整合素(抗cd54)的抗体治疗可以消除单核细胞对内皮细胞的粘附57。单核细胞参与了OSAHS的动脉粥样形成,这一观察结果进一步表明,经实验性IH治疗的人巨噬细胞的脂质摄取增加在体外126。
淋巴细胞)
许多淋巴细胞亚群主要参与各种动脉粥样硬化过程通过细胞因子分泌和抗体产生。此外,淋巴细胞在动脉粥样硬化病变中普遍存在,并可调节动脉粥样硬化反应127,128。自然杀伤(NK)淋巴细胞、CD8+、CD4+和γδ t细胞都与动脉粥样硬化后遗症有关,进一步增加了动脉粥样硬化的复杂性。在OSAHS患者中,我们实验室对大多数t细胞亚群进行了细致的调查。事实上,所有被研究的t细胞(CD8+, CD4+和γδ t细胞)都表现为活化和细胞毒性表型。
γδ t细胞表型和功能的评估显示,与对照组相比,OSAHS中CD62L选择素的表达增加。此外,OSAHS对内皮细胞的粘附和对内皮细胞的细胞毒性较高。OSAHS γδ t细胞较高的亲和性和细胞毒性主要归因于促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF -α)。用中和TNF-α的抗体治疗消除了γδ t细胞对内皮细胞的细胞毒性117。
与γδ t细胞不同,OSAHS不影响CD4+和CD8+ t细胞与内皮细胞的粘附,但它们对内皮细胞的细胞毒能力增强。此外,CD8+ t淋巴细胞的杀伤能力也被发现与ahi严重程度相关。然而,每个亚群对内皮细胞的杀伤机制不同88,116,117。不像γδ+t淋巴细胞主要利用TNF-α杀死内皮细胞,CD8+ t细胞表达更高数量的CD56 NK受体,更高的穿孔素水平和超过三倍的CD40配体,这是它们更高的细胞毒性的原因116。在OSAHS患者的CD4+ t细胞中,细胞毒性CD4+/CD28-null亚群增加了3倍。总而言之,OSAHS γδ t细胞表达了对内皮细胞最有效的细胞毒性;CD8+细胞毒性较低,CD4+ t细胞毒性最低。
血小板
血小板通过凝块形成和伤口愈合维持血管内稳态。在生理条件下,血小板在静止状态下循环,不受完整内皮细胞释放的抑制介质(包括NO)的激活。当遇到血管损伤或氧化应激时,或内皮功能障碍时,血小板迅速被激活。其次,与单核细胞和pmn的相互作用增加,血管壁的粘附和聚集增加,这意味着它们参与了动脉粥样硬化129。此外,在缺氧/复氧等条件下,血小板已被证明获得活化和促血栓表型130。在OSAHS患者中,血小板已被证明表达活性和聚集性增加在体外。p -选择素(CD62P)表达增加131,132,以重症组患者为主133,经nCPAP治疗后降低134。此外,OSAHS患者红细胞压积、血液黏稠度和纤维蛋白原水平升高可能进一步影响高凝状态,导致OSAHS心血管事件发生率增加135- - - - - -137。
总之,白细胞和血小板上黏附分子的表达增加,随后对内皮细胞的亲和性增加,t细胞对内皮细胞的细胞毒性增加,PMN凋亡延迟,白细胞产生的ROS增加,血小板的聚集性提高,这些都是这些细胞激活的标志,并表明可能正在进行的影响内皮功能和引发OSAHS患者动脉粥样硬化的过程。这种白细胞和内皮细胞的相互作用也通过活体显微镜在IH大鼠模型中得到了证实138。
红细胞表面
红细胞是血液循环中的主要细胞类型。它们的主要功能是向所有组织和器官输送氧气。在正常血流量下,它们与内皮细胞的粘附不显著,其可变形性有利于组织灌注。在缺氧/缺血条件下,红细胞能够诱导和参与炎症反应,最有可能是通过ROS分子和氧化还原敏感的转录因子139。此外,高血压患者红细胞的粘附性和聚集性升高140、动脉粥样硬化141和肥胖142。红细胞聚集/粘附增加也与OSAHS相关,并与c反应蛋白(CRP)水平升高相关143。睡眠呼吸暂停和IH作为血液循环的主要组成部分,应考虑其对红细胞功能和粘附性能的影响。
内皮细胞
内皮细胞沿血管排列,形成内皮细胞层,为血管提供通透性屏障,调节血管张力,维持抗炎和抗血栓表型。在非激活状态下,内皮细胞抵抗粘附到白细胞、血小板和红细胞上。然而,由各种因素引起的激活或损伤,如高胆固醇血症、肥胖、高血压和缺氧/再氧,触发粘连分子的表达,从而介导这些相互作用130,144。最近,Jelicet al。69证明了在活的有机体内OSAHS患者内皮细胞的激活。此外,OSAHS诱导氧化应激和炎症反应,而NO的生物利用度和内皮细胞的修复能力减弱69。早期的研究间接证实了这些发现,包括识别了OSAHS患者循环中内皮细胞粘附分子的可溶性变体,如E-和p -选择素、细胞内粘附分子(ICAM)-1和血管细胞粘附分子(VCAM)-1110,145- - - - - -148。从内皮释放的循环粘附分子被认为是活动性动脉粥样硬化疾病的标志物和未来心血管疾病的预测因子81。近来许多研究也探讨了OSAHS中内皮细胞和内皮祖细胞(内皮祖细胞)的凋亡。然而,结果是不确定的。而一项研究显示,经nCPAP治疗后OSAHS患者循环凋亡内皮细胞数量降低149,另一项没有发现变化150。EPCs的数量也有相互矛盾的结果,低数量的EPCs表明血管功能受损。而一项研究表明OSAHS中循环的EPCs数量减少151在另一项研究中,OSAHS患者与对照组之间没有发现差异150。这种相互矛盾的结果可能源于血液循环中凋亡细胞或EPCs的数量非常少。因此,需要更严格的措施来研究内皮细胞凋亡或EPC功能在OSAHS中的参与。
OSAHS中的炎症介质
细胞因子
与粘附分子类似,促炎细胞因子也由合成它们的细胞的氧化还原状态诱导。细胞因子通过与各种转录因子的复杂相互作用,积极参与和调节炎症反应。这些多用途分子由多种细胞类型合成和释放,并调节先天和适应性免疫系统。其中包括调节巨噬细胞活化、调节平滑肌细胞增殖、NO生成和内皮细胞激活。其中许多功能与动脉粥样硬化的进展有关。
TNF-α是一种促炎细胞因子,参与心血管病理的起始和进展152,153。它由多种细胞合成,包括炎性白细胞和脂肪细胞。TNF-α诱导内皮细胞氧化应激,上调内皮细胞粘附分子,刺激细胞因子产生通过NF -κB-dependent通路。TNF-α也是OSAHS中研究最多的细胞因子之一。在许多研究中,OSAHS患者的血浆或血清中TNF-α升高154- - - - - -156。同样,IL-6、IL-8和抗炎细胞因子IL-10也受到OSAHS的影响9,155,157,158。由于IH引发炎症反应,这些促炎细胞因子反过来可以激活NF-κB,从而进一步加剧炎症。有趣的是,TNF-α也被证明可以诱导HIF-1α的激活通过常氧条件下NF-κ b依赖通路159。
除了循环细胞因子水平外,单核细胞和各种细胞毒性t淋巴细胞中细胞因子水平升高88,116,117,125。特别是γδ+t淋巴细胞促炎TNF-α升高,抗炎IL-10降低。此外,在OSAHS患者的γδ t细胞中,IL-8的表达增加,IL-8是一种对PMNs具有强趋化和激活特性的促炎细胞因子117。这清楚地证明了这些细胞处于促炎状态。在CD8+ t细胞中,TNF-α和IL-10均较对照组增加。然而,TNF-α增加了4倍,而IL-10只增加了1.3倍。相比之下,在CD4+ t细胞中,表达TNF-α的细胞百分比不受OSAHS的影响,但IL-10的表达与对照值相比增加了4.9倍88,160。这种细胞因子平衡的改变会导致活化的t细胞,并导致其分化为具有组织损伤潜力的效应细胞,或者具有调节炎症的能力,这取决于这些细胞因子的比例124。
发病
近年来,脂肪组织已被公认为高度活跃的内分泌器官和丰富的细胞因子生产来源。这些细胞因子因其来源而被称为脂肪细胞因子或脂肪因子。关键的脂肪因子包括TNF-α, IL-6, CRP,瘦素,抵抗素和血管紧张素原161。一些也合成在其他细胞和组织如上述。在肥胖者和OSAHS患者中,这些脂肪因子的血液水平升高,导致两种情况下的低度炎症162。由于脂肪组织是细胞因子/脂肪因子的主要来源,当在循环中测量脂肪细胞释放的细胞因子时,在确定它们的来源时可能会产生一个问题:它们是否在肥胖中合成本身和/或因为OSAHS。因此,在调查肥胖OSAHS患者时,应将肥胖的贡献与OSAHS的贡献分开。这些数据在接受手术治疗的肥胖和超重患者中得到了明确的证明155。在大多数研究中,细胞因子/脂肪因子水平是在OSAHS患者的血清或血浆中测定的,因此代表了各种炎症细胞、脂肪细胞、肝脏和其他组织释放的细胞因子/脂肪因子的总体库。因此,这些数据不能提供特定炎症/抗炎反应的信息,也不能提供特定炎症细胞中正在进行的过程的信息,因为每个细胞都有独特的细胞因子谱,如前所述160。脂肪组织特有的脂肪因子,如瘦素和脂联素将在肥胖部分讨论。
c反应蛋白
CRP是另一种可能将OSAHS与氧化应激、炎症和动脉粥样硬化联系起来的分子,主要由肝脏分泌,但也由其他细胞类型分泌。它是由IL-6诱导的急性期反应物,是炎症的标志,是冠心病和未来心血管事件的强有力预测因子163,164。由于炎症和动脉粥样硬化与氧化应激和氧化还原平衡改变密切相关,我们对行动脉粥样硬化切除术患者的冠状动脉进行了分析。免疫组化分析表明,CRP蛋白及其mRNA在易损斑块的血管平滑肌细胞和巨噬细胞中与NADPH氧化酶共表达。此外,当添加到培养的冠状动脉平滑肌细胞时,CRP具有促氧化作用。这表明CRP在斑块不稳定和急性冠状动脉综合征中起着至关重要的作用通过它的促氧化作用165。CRP依赖于氧化应激的另一个功能是它诱导血管平滑肌细胞表达组织因子的能力,这表明它与动脉血栓形成的发病机制有关166。此外,CRP水平可以影响内皮细胞,并诱导其粘附分子如e -选择素、ICAM-1和VCAM-1的表达在体外167,以及使内皮细胞对t细胞的杀伤敏感168。CRP还通过启动NADPH氧化酶产生超氧化物来抑制内皮依赖性no介导的视网膜小动脉扩张。使用抗氧化剂tempol可以消除这种影响169。CRP对内皮细胞和血管平滑肌细胞的这些不同作用可促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成。因此,很明显,CRP不仅是一种炎症标志物,而且是一种功能调节剂,可能有助于炎症/动脉粥样硬化过程的发展通过氧化应激167。
在OSAHS中,CRP水平是否升高的问题是有争议的。早些时候,有报道称CRP以严重程度依赖的方式升高170nCPAP降低157。然而,最近,肥胖而不是OSAHS被认为是c反应蛋白升高的危险因素171- - - - - -175。目前来自大型威斯康星睡眠队列研究的数据支持在OSAHS中观察到的c反应蛋白水平升高对肥胖的调节作用173。然而,CRP水平也会受到睡眠时间的影响176因此很难区分影响OSAHS中CRP的每个因素的独立作用。很可能所有这些因素都在不同程度上起了作用。因此,OSAHS患者同时具有高CRP水平,无论其原因如何,都应被认为是发生心血管并发症的高风险患者。
与osahs合并的条件和共病中的氧化应激
到目前为止,我们已经在IH的背景下研究了氧化应激在睡眠呼吸暂停中的作用及其更明显的后果,如炎症50。然而,正如下面将要讨论的,氧化应激与多种疾病有关,如肥胖和交感神经激活,以及高血压、高脂血症和糖尿病等合并症,这些疾病与OSAHS聚集在一起。因此,在OSAHS中,可能有不同的潜在独立的ROS来源合流,这可能极大地放大其影响。
肥胖
肥胖与OSAHS密切相关。值得注意的是,60%至90%的OSAHS患者属于肥胖177。虽然这种关联的性质尚不清楚,但体重增加会加重OSAHS的严重程度,而通过控制饮食或手术手段大幅度减肥则会改善OSAHS178。正如横断面、临床和人群研究所证明的那样,肥胖,特别是内脏肥胖,也是心血管危险因素76。与OSAHS相似,肥胖与男性、女性绝经后状况、心血管发病率、高血压、中风、胰岛素抵抗和2型糖尿病相关179。肥胖也与氧化应激有关。例如,在弗雷明汉心脏研究的社区队列中,Keaneyet al。180表明吸烟、糖尿病和BMI与系统氧化应激标志物显著且独立相关。古河道et al。181研究表明,在非糖尿病受试者中,脂肪积累与全身氧化应激标志物密切相关,血浆脂联素水平与氧化应激呈负相关。此外,通过手术干预大幅减轻体重,降低了肥胖者体内的氧化应激标志物,即游离脂肪酸和胆固醇182。最近一篇综述总结了人类血浆、血清、尿液和红细胞中各种氧化应激标志物的存在,结论是氧化应激水平在人类肥胖中升高76。值得注意的是,由于在研究肥胖者氧化应激的研究中没有考虑OSAHS(这可能适用于至少60%的肥胖者),因此不能排除OSAHS对肥胖者氧化应激的贡献。然而,在几个肥胖小鼠模型中重现这些结果表明,积累的脂肪对氧化应激的贡献独立于OSAHS。此外,在累积脂肪中显示氧化应激的动物模型表明,氧化应激是由肥胖相关代谢综合征的发展所介导的通过脂肪因子生产失调181。在该动物模型中,与氧化应激增加有关的机制包括NADPH氧化酶的表达上调和脂肪细胞中抗氧化酶的表达随之降低。肥胖个体氧化应激的其他来源包括未偶联的线粒体、游离脂肪酸相关蛋白和脂质过氧化、抗氧化防御能力下降、白细胞和内皮细胞76。此外,ROS的其他来源来源于与肥胖相关的疾病和共病,如高血压、胰岛素抵抗、高血糖和炎症76。
脂肪细胞暴露于缺氧也会引起脂肪因子如TNF-α、瘦素、抵抗素和脂联素的失调,从而导致低度炎症183。在OSAHS中也有类似的脂肪因子生成失调和炎症的发现90。特雷霍恩和伍德184提示肥胖患者脂肪组织的炎症反应是远离血管的肥大脂肪细胞缺氧的反应。因此,肥胖使脂肪细胞缺氧,并容易使肥胖者持续缺氧184。总的来说,肥胖患者中氧化应激的许多来源与OSAHS相似。然而,脂肪组织较低的血管化特征,使其在持续的方式下部分缺氧,也应考虑肥胖者OSAHS。
Hyperleptinaemia
正常的瘦素产生及其受体的作用是通过抑制食物摄入和维持能量平衡来调节体重和食欲,从而影响能量消耗的必要条件185。瘦素也被证明具有血管生成的特性通过缺氧条件下氧化还原敏感HIF-1α的诱导32,186。在一些研究中,瘦素被证明可以增加ROS和有效的血管收缩素内皮素(ET)-1,激活蛋白激酶C并促进致动脉粥样硬化化合物的分泌187,188。瘦素增加氧化应激和ET-1水平可引起粘附分子的表达增加和白细胞的募集,直接破坏内皮细胞和血管平滑肌细胞,并可能升高血压76。此外,高瘦素血症降低了抗氧化剂对氧磷酶-1的活性,正如先前在OSAHS患者中所显示的那样59,187。瘦素与循环中致动脉粥样硬化因子的增加共同作用,可能进一步促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化的发展。
在OSAHS患者中,大多数研究报告瘦素水平较高。在调查非肥胖或最多超重受试者的研究中,这种差异尤其明显108,189,190。然而,通过比较肥胖患者与肥胖对照组(BMI >30 kg·m−2),差异就消失了189。高瘦素血症和OSAHS之间的关联被长期nCPAP治疗降低瘦素水平的观察结果所支持106,189,191,并通过实验诱导的动物模型慢性IH的数据192。值得注意的是,IH导致的瘦素代谢紊乱也会影响胰岛素抵抗。因此,OSAHS引起的瘦素水平升高可能是减少代谢功能障碍的重要代偿机制192。然而,考虑到瘦素的血管生成特性,其水平也可能上升以弥补OSAHS引起的氧气供应减少。
脂联素
脂联素是所有循环脂肪因子中含量最丰富的,并且完全由脂肪组织产生。在肥胖和2型糖尿病患者中,它会下降,并被证明与胰岛素敏感性有关193,194。值得注意的是,它是一种抗糖尿病和抗炎细胞因子,具有心血管保护作用。与瘦素相反,脂联素降低内皮细胞粘附分子和促炎细胞因子如TNF-α、IL-8和IL-6的水平,同时增加抗炎细胞因子IL-10的水平。在血管紧张素(Ang) ii诱导的高血压大鼠模型中,氧化应激增加,同时降低脂联素mRNA水平。然而,抗氧化剂tempol可消除高血压,降低氧化应激,提高mRNA脂联素水平195。此外,这已经在肥胖小鼠和人类的脂肪组织中得到了直接证明。脂肪细胞缺氧处理在体外脂联素水平也有改变196。因此,缺氧和氧化应激都会极大地降低脂联素水平。
在OSAHS中,大多数研究报告脂联素水平主要不受该综合征的影响。这在选择非肥胖、无合并症患者的研究中尤其明显67,108,197。然而,脂联素水平也显示出在肥胖OSAHS中增加198,或在严重患者中减少199。值得注意的是,OSAHS中脂联素水平的降低与肥胖有关197。与OSAHS中脂联素水平不变的数据报告一致,长期nCPAP治疗也被证明无效200,201。如前所述,脂联素主要由脂肪组织释放,在肥胖者体内减少,但受氧化应激影响。然而,大多数研究表明,它不受OSAHS的影响。这可能意味着,在脂联素方面,肥胖和组织特异性氧化应激的增加超过了OSAHS的影响。
交感神经激活和高血压
交感神经激活是OSAHS的一个显著特征22- - - - - -25并与高血压有关。然而,有证据表明,主要来自动物研究,活性氧和氧化应激参与心脏自主信号202。氧化应激可能会引起交感神经过度激活,反之亦然,交感神经的激活可能会增加氧化应激,从而产生恶性循环,极大地影响心血管系统。研究表明,氧化应激介导大鼠口侧腹外侧延髓中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加,从而引起交感神经激活和血压升高。tempol是一种抑制超氧化物产生的抗氧化剂,可显著抑制iNOS诱导的升压反应203。同样,tempol以剂量依赖的方式显著减弱交感神经活动,而不改变自发性高血压大鼠的平均动脉压和心率204。高血压大鼠交感神经节也显示ET-1介导的超氧化物产生增加。这些数据表明,交感神经节神经元氧化还原环境的改变可能激活交感神经元,导致血管收缩和高血压205。事实上,大量的动物研究已经证明了高血压与ROS形成增加和内源性抗氧化防御机制受损之间的关联206。AngIIb和ET-1均参与ROS形成,并伴有大鼠血管收缩和高血压。此外,用SOD(清除超氧化物)治疗可以降低血压206。ROS生成增加通过激活血管NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶,并导致心脏血管和各种其他组织中的氧化应激标记物增加206,207。值得注意的是,AngII还通过NF-κB激活介导骨骼肌胰岛素抵抗通过NADPH氧化酶208。同样,ET-1,另一种有效的血管收缩和有丝分裂肽,具有升高血压的特性,也被证明可以诱发高血压通过活性氧的形成。ROS的来源也被证明是血管中的NADPH氧化酶209。
最近的两项动物模型研究表明,氧化应激与慢性IH暴露导致高血压的发生有关。在一项研究中,ROS的形成直接增加了ET-1的产生,从而也增加了高血压。用抗氧化剂tempol治疗可以防止血压升高,降低氧化应激和血浆ET-1210。在另一项研究中,彭et al。55表明慢性IH小鼠模型中动脉血压、血浆去甲肾上腺素和氧化应激标志物升高。用一种有效的超氧化物清除剂治疗可以降低血压,减弱去甲肾上腺素和氧化应激。相反,慢性IH治疗部分缺乏HIF-1α的小鼠模型并没有增加平均血压、肾上腺素或氧化应激。这项研究不仅表明自由基参与了IH引起的高血压的发展,而且还表明了HIF-1α的激活以及氧化应激和HIF-1α之间的复杂相互作用影响了IH引起的血压。
综上所述,动物实验结果提示,在OSAHS中,氧化应激可能是IH、AngII、ET-1与高血压的中介因素之一。来自OSAHS患者的数据大多与动物研究一致。据报道,OSAHS患者AngII和ET-1升高,并与血压相关,而长期nCPAP可降低血压。血压下降与血浆肾素和AngII水平降低有关211。然而,描述人类交感神经激活、AngII、ET-1、HIF-1α和氧化应激之间的复杂相互作用可能很困难。
血脂异常
血脂异常也是睡眠呼吸暂停患者的常见症状。流行病学研究和睡眠呼吸暂停患者的配对病例对照研究显示,血清总胆固醇和甘油三酯水平升高,HDL降低,与年龄和BMI无关107,108。此外,功能失调的HDL77在OSAHS患者中检测到对氧磷酶-1与HDL结合的抗氧化活性较低,特别是在那些同时患有心血管合并症的患者中59。nCPAP治疗可有效改善呼吸暂停,降低血清总胆固醇水平109。用慢性IH治疗的动物模型也显示高胆固醇血症增加和动脉粥样硬化加速,这直接归因于IH通过SREBP的激活One hundred.,104。高胆固醇血症对内皮功能有深远影响。在相对较短的时间内(几天内),高胆固醇血症可以改变内皮细胞的表型,从抗炎/抗血栓表型到促炎/促血栓表型。高胆固醇血症中血管表型的改变主要归因于氧化应激的增加,氧化应激也导致NO的生物利用度或生物活性降低,粘附分子表达增加,白细胞/血小板/内皮细胞相互作用增加212,213。值得注意的是,即使在急性状态下,高胆固醇血症也会诱导氧化应激通过NADPH氧化酶或黄嘌呤氧化酶的激活,但启动因素仍不清楚213。因此,睡眠呼吸暂停的IH可能是一个可能的启动因素。
胰岛素抵抗和2型糖尿病
氧化应激也被认为是高血糖和糖尿病的主要原因之一,因为它被证明会损害肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取,并减少胰腺β细胞的胰岛素分泌214- - - - - -216。相反,高血糖也被证明会引发ROS的形成增加通过葡萄糖自动氧化。因此,高游离糖饮食促进了氧化应激的发展217。糖尿病患者中自由基的产生增加也表现为蛋白质糖化和糖基化最终产物的形成218,219。在胰岛素抵抗肥胖的朱克大鼠中,急性促氧化挑战在活的有机体内加剧胰岛素抵抗,损害糖耐量,促进2型糖尿病的发病220。NF-κB活化221NADPH氧化酶活性的增加被认为是该序列的可能机制208。此外,在1型和2型糖尿病中,神经元、血管内皮和肾脏的晚期糖尿病并发症都是由常见的应激激活信号通路如NF-κB和p38 MAPK引起的222。胰岛素水平升高通过NAD(P) h依赖机制产生自由基的事实223在肥胖和2型糖尿病的胰岛素抵抗状态下,炎症介质如TNF-α和IL-6的血浆浓度增加,支持氧化应激参与糖尿病的动脉粥样硬化和心血管后遗症224。
虽然目前还不清楚OSAHS是否会导致糖尿病,但在严重程度依赖的指标(如AHI和最低氧饱和度)中,胰岛素抵抗已被证明与OSAHS独立相关。然而,肥胖也是胰岛素抵抗的主要决定因素225。旁遮普语et al。226睡眠呼吸障碍在轻度肥胖男性中普遍存在,并与葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗独立相关。这种关联在威斯康星睡眠队列和睡眠心脏健康研究的大规模流行病学研究中得到了证实227,228。此外,nCPAP治疗可立即恢复血糖水平,主要是在非肥胖OSAHS患者中229虽然在糖尿病OSAHS患者中也有改善230。然而,并不是所有的研究都显示了这一点201。
总结
本综述中积累的证据由图2所示的暂定模型说明,该模型将氧化应激作为OSAHS与聚集在OSAHS的病症和共病之间的统一联系。
由于遗传、行为或生活方式相关的变量,肥胖可以独立发展,但也可能诱发或加剧OSAHS。相反,OSAHS也可能诱发或加重肥胖。因此,肥胖和OSAHS可能相互恶化,但都促进氧化应激。低通过IH和持续缺氧引起的肥胖可激活NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体复合物I、解偶联eNOS等酶,产生ROS。
一旦氧化应激开始,它会影响多个系统。通过ROS与NO反应,氧化应激增加,NO减少,从而促进炎症和内皮功能障碍。氧化应激还可诱导交感神经激活和AngII和ET-1的升高,因此可能促进高血压。同时,氧化应激可诱导HIF-1α、NF-κB、SREBPs、GATA等多种氧化还原敏感转录因子上调。此外,胰岛素抵抗受到氧化应激的影响,当与上调的NF-κB活性结合时,可能会促进2型糖尿病。可能发生血脂异常通过SREBP上调。HIF-1α活性上调可能参与了高血压的发生和高甘油三酯血症的诱导通过如激活。HIF-1α在肥胖中也上调。糖尿病、血脂异常、肥胖、高血压以及OSAHS均与NF-κB激活和炎症有关。炎症通路激活的特征是粘附分子、细胞因子、脂肪因子、CRP、激活的血细胞和内皮细胞的表达增加。
NF-κB激活的许多炎症通路,如TNF-α,通过激活NADPH氧化酶进一步诱导氧化应激。在许多途径中,发展的条件和共病可以进一步诱导氧化应激,从而形成氧化应激和炎症的恶性循环。本文中描述的可能的交互比图2中描述的要复杂得多。例如,AngII通过NF-κB激活,可能诱导NADPH氧化酶激活和胰岛素抵抗。ET-1可激活GATA-4, GATA-4可通过氧化应激防止心肌细胞凋亡[112]。HIF-1α参与瘦素上调,高瘦素血症对氧化应激和炎症的影响,以及肥胖和氧化应激之间的其他相互作用,此前已得到阐明[76]。NF-κB和HIF-1α之间可能复杂的相互作用的细节已在其他文献中描述[159]。
结论
近年来,大量证据表明氧化应激、炎症、交感神经激活、肥胖和高脂血症是OSAHS心血管疾病病理生理学的基本组成部分。本综述中提供的数据表明,ROS在大量与OSAHS合并的病理和疾病中起着重要作用(图1)⇑).尽管ROS产生和诱导损伤的具体途径和部位(组织)可能因病而异,但它们参与信号通路,特别是激活炎症/免疫序列的信号通路,在所有疾病中都是共同的。因此,肥胖、高血压、高脂血症、高瘦素血症和胰岛素抵抗都与睡眠呼吸暂停ros依赖通路激活和炎症反应共同存在,最终导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。在这些条件和合并症中,并不总是清楚起始因素是什么。这些合并症可能由于遗传、激素、营养或生活方式相关变量而独立于OSAHS发展,也可能是OSAHS的直接后果。因此,伴随OSAHS的代谢失调和肥胖在许多情况下可能是睡眠呼吸暂停的后果。也就是说,与IH相关的呼吸暂停和随之而来的氧化应激,随后是图2所述的一连串事件⇓,可能与交感神经活动、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗和糖尿病的同步或顺序发展有关。然而,肥胖可能是一个可能的启动因素。然而,无论谁先谁后,无论是睡眠呼吸暂停还是代谢失调,很明显,一旦睡眠呼吸暂停发生并与上述条件一起聚集,它所引发的氧化应激就会成为引发一连串事件的核心因素,最终导致心血管疾病。此外,我们并不总是清楚氧化应激和炎症孰先孰后,因为两者都是与睡眠呼吸暂停相关的每一种疾病和共病的基本组成部分。此外,由于大多数OSAHS患者是肥胖的,脂肪组织的特征持续缺氧,除了IH外,也可能导致氧化应激,并可能激活不同的依赖ros的信号通路。因此,阐明肥胖呼吸暂停患者的各种激活途径将被证明是困难的,或不正确的,以理解睡眠呼吸暂停的相关机制。这也可以解释文献中关于OSAHS中氧化/炎症标志物的一些矛盾结果。
为了阐明间歇性缺氧的基本机制,更多在体外应进行细胞水平和动物研究。在间歇性和持续的缺氧条件下使用特定的细胞,如内皮细胞、心肌细胞、脂肪细胞、肝细胞和血细胞,可以帮助描绘细胞特异性机制。通过对特定基因进行各种转基因和敲除小鼠的补充研究,可以进一步扩大我们对间歇性缺氧控制的基本机制的理解。
支持声明
本研究部分得到了美国-以色列两国科学基金会(耶路撒冷,以色列)的资助。1006695.
权益声明书
P. Lavie的利益声明可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2008年6月7日。
- 接受2009年2月25日。
- ©ERS期刊有限公司
参考文献
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