2006年11月,关于阻塞性睡眠呼吸暂停/低呼吸暂停综合征(OSAHS)心血管疾病的COST B26行动在哥本哈根(丹麦)召开了一次研讨会。该专题讨论会试图使专家们聚集在一起,确定分子生物学和遗传学领域的快速变化正在推动前沿的方向,特别是在心血管疾病和OSAHS方面。一个即将出版的系列,将在未来6个月在欧洲呼吸杂志(收获),介绍研讨会中的一些关键文件。该系列中的第一个纸张,由Macleodet al。1介绍了苏格兰发电示例的复杂疾病研究中细致的设计,数据收集和储存的重要性。本文用作对该系列的进一步贡献的背景,该系列继续讨论表型化的困难,并通过推论,基因分型固有的困难如奥沙斯那样复杂的疾病2.Osahs和睡眠无序呼吸(SDB)的流行病学方面是单独讨论的3..奥赫斯的后遗症详细考虑,特别是氧化应激机制的分子生物学4.,以及炎症途径5.这决定了在SDB的背景下越来越识别的合并症。最后,该系列的结论是依据和避免共存和增加在SDB中产生代谢综合征,高血压和胰岛素抵抗的倾向,具有和没有低血量症6..
心血管疾病和osahs遗传学研究的设计原则和实践
在该系列的第一篇论文中,麦克劳德et al。1说明在研究高血压、OSAHS等复杂疾病的遗传方面时,需要对样本和数据进行良好的管理,以确保收集到的数据准确、高效地存储,并有序地通过分析过程。为了能够收集关于一种复杂性状的信息,需要越来越大的队列以获得足够的力量并随后对研究结果进行重复。这是很重要的,因为小的基因或分子变化可以影响大的变化,只有在一个大的群体中才能识别。基因生物库正变得越来越普遍,并详细描述了数据存储的原则以及与之相关的伦理问题。麦克劳德et al。1使用生成苏格兰项目的示例,该项目已经成功地运行了最后5年,其中心位于爱丁堡(英国)。
奥沙斯的表型和基因型
在尝试定义Osahs的表型时出现了许多问题。奥沙斯可以分解成中间表型,本身可以复杂。迄今为止,这种固有的复杂性反映在基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于的分析和候选基因研究的数量。在几乎双月的基础上,在一小组患者中测试了一种新的单一核苷酸多态性(SNP)关联,根据当地指南可变地定义。迄今为止,任何研究表明都没有一致的复制,从而吸引了对受到动力,控制不良和表型不良的批评。为了让我们更接近普遍存在人口中的奥沙斯的遗传基础,我们必须为发展国际和国家多环境试验进行凝聚力和建设性的努力,从正在研究的人口中收集大型数据库。
一个尚未在科学界得到充分评估的问题是,临床实践中广泛使用基因检测引发了许多伦理问题。有证据表明,尽管媒体最近增加了对基因研究的宣传,但哮喘等慢性病患者的知识水平并没有相应提高7..MacLeod讨论了这方面的重要方面et al。1,包括数据保密、同意和向患者报告结果。基因检测还引发了其他问题,如污名化的可能性以及对文化和社会态度的挑战。滥用的范围很广,如果要求(例如医疗保险公司)提供数据,就会出现问题。各国采取了不同的步骤,以最后确定有关这一问题的立法8..
Osahs的流行病学
OSAHS似乎是一种复杂的多基因疾病,如jenum和Riha所述3.,这抛出了该地区流行病学研究的障碍。过去二十年的许多优秀研究已经尝试定义SDB的患病率,并且没有各种人群的症状9.-14..这种大规模人口研究费时费力,而且往往受到当时以最具成本效益的方式进行研究的现有技术的限制。OSAHS的定义可以根据当地条件和当地偏见和范式进行调整(通常是出于经济动机)。因此,这些发现的普遍性是有限的。
一般人群中的OSAHS已被发现与多种疾病相关,如多囊卵巢综合征和代谢综合征;它在2型糖尿病患者中更为普遍,也被证明是心血管疾病和高血压发展的危险因素15..评估这种疾病的技术有时是有限的,在筛查大量人群时存在非常现实的问题。目前尚不清楚的是,OSAHS表型是否会在一生中保持不变,是否属于一系列疾病的一部分,或是否会发展。对成人或儿童OSAHS的纵向研究非常缺乏。
心血管疾病在osahs中的分子机制:氧化应激的作用
虽然Osahs与各种病理生理学特征相关联,但是从睡眠碎片和白天嗜睡到呼吸暂停相关氧气去饱和的重复发作,越来越多的证据表明间歇性缺氧是由于相关的疾病心血管病理学生理学的关键特征间歇性重新氧合。将后一种特征与再灌注损伤和易氧化应力进行比较,并随着增加量的活性氧(ROS)16..在他们的评论中,拉维和拉维4.检查氧化胁迫在奥赫斯中的心血管后果中的作用。虽然ROS提供了与信号转导的重要生理作用,并且作为许多信令途径中的第二信使,过量的ROS产量会损害细胞成分和各种生物分子,例如脂质,蛋白质,DNA和碳水化合物,并通过该脂质,蛋白质,DNA和碳水化合物,以及改变其生物学功能。
拉维和拉维4.回顾氧化应激在OSAHS中的证据,其基础是:从OSAHS患者和暴露于间歇性缺氧的啮齿动物中提取的白细胞显示ROS产生增加;也通过持续气道正压(CPAP)治疗后减少ROS的产生。此外,各种大分子的氧化,特别是脂质过氧化,在OSAHS中提供了支持氧化应激的额外证据。氧化应激在OSAHS中的表现为新的治疗方法开辟了可能性,值得注意的是,黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇或抗氧化剂维生素C治疗已被报道与改善OSAHS患者的内皮功能相关。
拉维和拉维4.还强调,除了间歇性缺氧和重新氧合之外,还有证据表明与OSAHS相关的其他中间机制,例如交感神经激发和肥胖,以及奥沙斯患者通常发生的其他疾病,如高血压,高脂血症和糖尿病。因此,氧化应激和奥沙漠之间的关系是复杂的,并且可能难以分离出不同机制的各个贡献,特别是在临床上的研究中,其中仔细患者选择和对混淆变量的匹配变得特别重要。
心血管疾病在osahs中的作用:缺氧和炎症
奥沙达患者的心血管疾病潜在的机制仍然很差,但很可能是多因素,包括交感神经系统过度效力,选择性激活炎性途径,氧化应激,血管内皮功能障碍和代谢性失调,后者特别涉及胰岛素抵抗力脂质代谢无序。其中一些机制可能具有遗传基础。近年来间歇性缺氧的细胞培养和动物模型的发展允许调查间歇性缺氧在激活炎症机制和奥沙斯动脉粥样硬化的发展的作用。在他们的评论中,加维et al。5.通过激活促炎途径,突出间歇性缺氧在奥赫斯心血管并发症的病理生理学中的作用。他们讨论可能导致间歇性缺氧的炎症和心血管后果有助于缺氧敏感的转录因子。转录因子缺氧诱导因子-1和核因子(NF)-κB似乎发挥着关键作用17.和最近的讨论5.表明这两个缺氧敏感途径之间的显着相互依赖性。Garvey.et al。5.回顾涉及涉及细胞培养和间歇性缺氧的动物模型的翻译研究所获得的数据,这是奥赫斯患者研究的补充数据。Garvey.et al。5.探讨间歇性缺氧对特定组织类型的影响,以明确OSAHS中间歇性缺氧的靶器官。最后,他们回顾了靶向炎症机制在疾病管理中的治疗潜力。
与OSAHs直接相关的炎症反应必须与肥胖相关炎症中发现的炎症反应。肥胖症,特别是内脏肥胖,与慢性低级炎症有关,脂肪细胞表达高水平的炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-618..在脂肪组织中诱导这些炎症细胞因子还可以进一步对下游代谢产生影响,通常与OSAHS相关。缺氧在脂肪组织中调节这些作用的作用在很大程度上是未知的,并代表了未来研究的一个重要领域。由于肥胖可能与脂肪组织的血管供应减少有关,因此缺氧对OSAHS患者脂肪组织的影响可能性较高。
代谢综合征和osahs
许多研究报告了奥赫斯与几种代谢综合征(MS)的组分,特别是胰岛素抵抗和异常脂质代谢的奥萨赫,并且这种关联可能进一步提高心血管风险,因为MS被认为是心血管发病率和死亡率的危险因素。在他们的评论中,Lévyet al。6.探讨MS与OSAHS的关系,特别是与睡眠限制和肥胖的相互作用。
流行病学研究表明,OSAHS与糖代谢改变独立相关,使患者患2型糖尿病的风险增加19.那20.;然而,肥胖在这种协会中的混淆效果尚未完全解决。睡眠心脏健康研究的数据19.表明睡眠呼吸暂停严重程度与肥胖症调整后的胰岛素抵抗程度有关,来自威斯康星州睡眠研究队列的纵向数据20.结果表明,基线时的阻塞性睡眠呼吸暂停并不是糖尿病发展的一个显著预测因素,在调整了肥胖因素后的4年时间内。此外,睡眠中断的可能性本身由于OSAHS导致胰岛素抵抗是另一个潜在的混杂因素。关于肥胖与睡眠不足有关的报告进一步增加了这些关系的复杂性,并强调了确定真正独立的关系的难度21.-23..
瘦素是一种脂肪细胞衍生的激素,通过控制食欲和能源支出来调节体重。虽然有几项研究报告说奥海斯与高白藻虫症有关,但对肥胖和内脏脂肪分布的调整不一致。此外,来自克利夫兰家族研究的报告还表现出体重指数(BMI)是奥沙斯和瘦素水平关系中的重要混杂因素24..因此,瘦素和其他脂肪细胞因子如脂联素和胃饥饿素与OSAHS之间是否存在独立关系还有待进一步研究。
结束语
虽然在理解阻塞性睡眠呼吸暂停/低尿布综合征的病理生理学和临床后果,但仍然存在显着的差距。最近的报告突出了广泛的中间机制,有助于开发阻塞性睡眠呼吸暂停症患者的心血管疾病,并强调这些关系的遗传方面。阻塞性睡眠呼吸暂停症的复杂病理学生理学和广泛的相关疾病表明,需要精心设计的大规模前瞻性研究,以确信识别独立关系。此外,动物模型可能提供最好的在活的有机体内目的:探讨特定中间机制在疾病发病中的作用。
兴趣表
没有宣布。
致谢
R.L. Riha和W.T.McNicholas是代表成本诉讼委员会B26的管理委员会的作者:阻塞性睡眠呼吸暂停。委员会成员如下:W.T. McNicholas(主席);M.R. Bonsignore(过去的椅子; Istituto di Medicina Generale E肺泥,Universita di Palermo,Palermo,意大利);P.Lévy(副主席;格勒诺布尔大学医院,睡眠实验室和eFCR,格勒诺布尔,法国);A. alonderis和G. Varoneckas(心理生理学和康复,帕兰加,立陶宛);F. Barbe Illa(医院Arnau de Vilanova,呼吸系统,Lleida,西班牙);P. Calverley(大学医院Aintree,英国利物浦);W. De Backer(呼吸部,Autersiteit Antwerpen,Antwerp,Belgium);K. Diefenbach(Charité - 丹林,德国睡眠医学跨学科中心);V.唐米奇和Z.Tomori(P.J.Safarik大学的生理学和睡眠实验室,斯洛伐克,斯洛伐克。 I. Fietze and K. Franklin (Folkhälsa och klinisk medicin, Umea Universitet, Umea, Sweden); L. Grote (Sahlgrenska akademien, Göteborgs Universitet, Gothenburg, Sweden); J. Hedner (Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gothenburg); P.J. Jennum (Center for Sleep Medicine, University Hospital Glostrup, Glostrup, Denmark); L. Lavie and P. Lavie (Diagnostic Sleep Laboratory, Faculty of Medicine, Technion, Haifa, Israel); J. Montserrat (Servei respiratorio, Hospital Clinic, Barcelona, Spain); G. Parati (Cardiologia, Ospedale San Luca, Milan, Italy); T. Penzel (Charité, Universitätsmedizin, Berlin, Germany); R.L. Riha; D. Rodenstein (Service de Pneumologie, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium); R. Schulz (Schlaflabor Medizinische Klinik II, Giessen, Germany); P. Sliwinski and J. Zielinski (National Tuberculosis and Lung Diseases Research Institute, Warsaw, Poland).
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