摘要
肺纤维化的特征是成纤维细胞堆积和肺泡上皮剥蚀。肺泡上皮细胞凋亡增加和成纤维细胞凋亡减少可能在疾病的发病机制中起重要作用。炎症细胞可以通过清除凋亡碎片和产生细胞因子来调节其他类型细胞的凋亡,从而保持促纤维化的环境。本文就细胞凋亡在特发性肺纤维化发病中的作用机制作一综述。
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性弥漫性肺疾病,其特征是肺功能的进行性恶化,最终导致死亡。IPF的组织学模式是通常的间质性肺炎(UIP),描述为斑块状的肺泡上皮剥蚀、成纤维细胞灶和肺结构扭曲,导致蜂窝状和轻微炎症。有人提出,上皮-成纤维细胞相互作用可能导致肺泡细胞损失和纤维化过程的开始1.
细胞凋亡,或程序性细胞死亡,是组织内稳态发展和维持的重要生理过程,确保几乎所有组织类型的细胞增殖和周转之间的平衡。
细胞凋亡可能参与肺部疾病的发展通过三种不同的机制:1)上皮细胞凋亡增加导致再上皮化效率低下2;2)抗成纤维细胞凋亡,导致纤维化增加2;3)持续炎症状态的粒细胞对凋亡细胞(泡腾症)的清除无效3..
尽管在了解肺纤维化发展的机制方面已经取得了重大进展,但该疾病的发病机制尚不清楚。现有知识的一个重要部分来自动物模型,如博莱霉素诱导的肺纤维化模型。但是,该模型有一定的局限性,特别是该模型与IPF在慢性和发病机制上的差异。在小鼠博莱霉素模型中,急性肺泡炎在短时间内发展为明显的炎症和纤维化,不像人类IPF中看到的惰性纤维化和轻微炎症4.
本综述的目的是描述凋亡作为肺纤维化发展的潜在致病机制的重要性及其与其他致病过程的关系。
细胞凋亡的机制
凋亡细胞发生各种形态变化,包括细胞收缩、膜泡、染色体DNA裂解和膜结合的凋亡小体释放。凋亡机制包括:1)起始期,在起始期,凋亡刺激导致caspase激活;2)执行期,在此期间,半胱天冬蛋白酶诱导细胞死亡。
caspase级联可以被不同的途径激活(图1)⇓)5.
图1 -
不同的途径导致caspase级联激活和凋亡。FasL: Fas配体;TNF:肿瘤坏死因子;ROS:活性氧;TNFR: TNF受体;FADD: Fas激活死亡域;TRADD: TNF-α激活死亡域;凋亡蛋白酶激活因子APAF;IAP:凋亡抑制因子。
外部或死亡受体途径
外源性或死亡受体途径涉及到细胞膜上死亡受体的激活,如Fas和肿瘤坏死因子(TNF)受体1。死亡配体与其死亡受体的连接导致一种称为激活死亡结构域的衔接蛋白的激活,以及随后procaspase-8或-10的激活。激活的caspases诱导细胞凋亡。外源性途径至少可以通过三种机制被抑制:1)FLIP (fas激活死亡域(FADD)样白细胞介素-1转换酶(FLICE)样凋亡蛋白抑制剂),与procaspase-8结合而不激活;2)诱骗受体的结合,拮抗膜死亡受体的死亡配体结合;3)热休克蛋白6.
内在途径
这一内在途径是由于线粒体通透性的增加,并被细胞“压力”激活。各种应激因素导致抗凋亡线粒体蛋白表达减少(如。b细胞淋巴瘤(Bcl)-2和Bcl-x)和促凋亡线粒体蛋白表达增加(如。Bak, Bax, Bim)7.其他促凋亡因子如Smac(第二线粒体衍生caspase激活因子)/DIABLO(低pI直接抑制凋亡蛋白结合蛋白)、凋亡诱导因子和内切酶G也从线粒体中释放8.
颗粒酶B途径
细胞毒性淋巴细胞在遇到感染或恶性转化的宿主细胞后,分泌穿孔素,穿孔素是一种蛋白质,能够在感染细胞的细胞膜上产生孔,通过孔,丝氨酸蛋白酶颗粒酶B侵入宿主细胞,诱导细胞凋亡9.
肺纤维化中的细胞凋亡谱
肺泡上皮细胞
肺泡上皮包含两种细胞类型的连续层:扁平的i型肺细胞(覆盖肺泡表面的95%)和ii型肺细胞。ii型肺细胞可以增殖并产生ii型和i型细胞。此外,它们还能分泌许多分子,如表面活性剂相关产物、细胞因子和生长因子、酶和基质蛋白1.
肺泡上皮细胞(AEC)凋亡和随后的纤维化在博莱霉素诱导的IPF纤维化模型中被记录10.此外,Fas-Fas配体(FasL)通路的激活也促进肺纤维化11.此外,过度表达FasL分子的纤维化肺的肌成纤维细胞转移到健康小鼠肺中可诱导AEC凋亡;同样,缺乏fasl的肌成纤维细胞也不表达这种细胞毒性潜能12.caspase抑制剂阻断Fas-FasL通路或灭活caspase均可防止AEC凋亡和肺纤维化13,14.
在IPF患者的肺活检中,AECs显示凋亡阳性信号15例如p53和p21,尤其是在成纤维细胞附近的区域16.在IPF患者的AECs中,p53(一种细胞周期的调节因子和凋亡的触发因子,以应对DNA损伤)过表达15,可能是由于降解程度降低17.在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,p21基因(G1阻滞和DNA修复的诱导子)可保护AECs不发生凋亡18.IPF患者中存在凋亡的增生上皮细胞,p53、p21、Bax和caspase-3表达上调,Bcl-2表达下调(表1)⇓)19.
表1 -
特发性肺纤维化中肺泡上皮细胞凋亡增加的相关因素
成纤维细胞
成纤维细胞在UIP的纤维化病变中合成并沉积胶原蛋白和其他细胞外基质成分1.在正常伤口愈合过程中,成纤维细胞数量因细胞凋亡而减少20..
据报道IPF成纤维细胞对fas介导的细胞凋亡具有耐药性21.耐药的原因是x -连锁凋亡抑制因子和FLIP蛋白表达增加22以及表面Fas水平的降低和可溶性Fas水平的增加23.盘状结构域受体I是一种酪氨酸激酶,其配体是胶原蛋白,在博莱霉素诱导的纤维化小鼠成纤维细胞中表达增加,并促进对凋亡的抵抗24.
转化生长因子(TGF)-β1是主要的促纤维化细胞因子,可独立激活肺成纤维细胞中两个重要的抗凋亡通路:通过Smad3激活的局部粘附激酶(FAK)通路和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt通路通过p38丝裂原活化蛋白激酶的活化25.
Thy-1是一种细胞表面糖蛋白,与肺成纤维细胞凋亡增加有关。已有研究表明,成纤维细胞灶的肌成纤维细胞是Thy-1阴性的,而Thy-1阴性提供了细胞凋亡抗性(表2)⇓)26.
表2 -
特发性肺纤维化中成纤维细胞凋亡减少的相关因素
巨噬细胞
巨噬细胞活化与纤维化肺疾病的发病机制有关,如Hermansky-Pudlak综合征27.实验模型显示博莱霉素可诱导肺泡巨噬细胞凋亡28,29,而气管内给大鼠肺部的凋亡巨噬细胞导致巨噬细胞浸润和凋亡增加,胶原蛋白沉积增加30.,31.在博莱霉素诱导的纤维化中,Bcl-x和Bax蛋白以及caspase -1和-3的巨噬细胞表达增加14,32,以及在IPF患者肺泡巨噬细胞中Bcl-2和Fas的表达33,34.
此外,巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(一种与巨噬细胞存活有关的因子)缺乏的小鼠在安装博莱霉素后,肺纤维化较少,肺中巨噬细胞数量减少。IPF患者的M-CSF水平明显高于正常受试者35.巨噬细胞还可以通过巨噬细胞释放胰岛素样生长因子-1来抑制肌成纤维细胞凋亡(表3)⇓)36.
表3 -
特发性肺纤维化中巨噬细胞参与凋亡的推定机制
中性粒细胞
尽管中性粒细胞凋亡受损与一些呼吸系统疾病有关37但其在IPF发病机制中的作用尚不清楚。IPF患者肺中中性粒细胞增多与预后不良相关38.IPF患者中性粒细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2明显上调34.
皮质类固醇,虽然在IPF中作为一种治疗选项具有最低的活性,但已被证明可以显著增加中性粒细胞凋亡率,同时降低博莱霉素灌注后大鼠的肺泡炎和随后的纤维化率39.然而,也有人报道中性粒细胞增多与较差的临床病程无关,而且在中性粒细胞缺失时博莱霉素诱导的纤维化增强40,41.
在疾病末期的中性粒细胞积累是一种重要的致病机制还是晚期纤维性疾病的一种附带现象的不确定性突出了目前关于IPF发病机制的不确定性。目前,炎症并不被认为是IPF的主要致病因素1,2.在晚期疾病中,中性粒细胞的大量流入可能是由于受损肺的亚临床感染或趋化因子的纤维性分泌所致。然而,中性粒细胞也有可能在IPF的急性加重中起主要的致病作用42在某些情况下,这可能是中性粒细胞大量涌入的原因。
细胞凋亡与其他肺纤维化机制的相互关系
肺纤维化的发病机制仍然是一个复杂的问题。许多致病机制相互牵连和相互关联,导致在疾病发展过程中很难区分哪些是主要事件和次要事件。在最近的一篇综述中,提出了由各种因素(慢性病毒感染、香烟烟雾、胃食管反流病和暴露于环境污染物)引起的损伤激活了多种途径(氧化-抗氧化、凝血、炎症和t辅助细胞(Th) 1/Th2型细胞因子),并导致促纤维化分子(TGF-β、结缔组织生长因子和凝血酶)和抗纤维化分子(干扰素-γ和前列腺素E)之间的失衡2).这种不平衡诱导细胞功能的改变,表现为凋亡细胞行为和增殖的改变,上皮-间质转变和细胞外基质生产的增加,最终导致纤维化42.在下一节中,我们将回顾细胞凋亡与其他纤维化机制的相互关系。
血管收缩剂
这已经被证明在体外在动物模型中,血管收缩因子参与了纤维化的发展。研究最广泛的两种血管收缩因子是内皮素-1和血管紧张素- ii。虽然通常与抵抗细胞凋亡有关43在IPF中,内皮素-1促进上皮-间充质转化(上皮细胞获得间充质表型特征)44,而血管紧张素肽则积极参与细胞凋亡。
血管紧张素肽由凋亡的AECs和邻近的肌成纤维细胞在局部产生45.诱导AEC细胞凋亡通过由人肺成纤维细胞产生的血管紧张素ii激活Fas46,47,并可通过给予血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利减弱48通过选择性血管紧张素1型受体拮抗剂氯沙坦49或通过反义寡核苷酸对抗血管紧张素原mRNA50.
氧化应激
氧化应激被认为是IPF中上皮细胞损伤的重要原因51.尽管肺中活性氧(ROS)的来源被认为是炎症细胞,肌成纤维细胞也可以产生过氧化氢,从而诱导上皮细胞死亡52.博莱霉素通过增加活性氧诱导AEC细胞凋亡和纤维化53自由基清除剂可降低细胞凋亡和肺纤维化的速率54.博莱霉素诱导的凋亡与巨噬细胞中ROS引起的p53从胞浆向细胞核的易位有关55.
氧化应激也影响成纤维细胞凋亡:过氧化氢引起成纤维细胞凋亡,刺激成纤维细胞增殖或迁移到伤口56.
缺氧
缺氧可显著干扰AEC功能,引发细胞凋亡,促进炎症反应。缺氧诱导因子(HIF)-1是缺氧信号的主要调节因子,在IPF患者中过表达。
HIF-1α引起上皮细胞凋亡增加通过bip 3L活化,bcl2家族成员。阻断HIF-1α或bip3l (Bcl-2/腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白3L)可显著减弱缺氧诱导的上皮细胞凋亡57.HIF-1α的表达已被证明是IPF的早期事件,并与IPF患者肺部和博莱霉素诱导的纤维化中p53的激活和AEC凋亡的增加有关。HIF-1α在成纤维细胞灶中缺失,而抗凋亡蛋白Bcl-2表达增加,进一步支持AEC凋亡增加伴随成纤维细胞凋亡减少的假说58.
细胞外基质
细胞外基质沉积增加是IPF的一个特征,与基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂的失调有关2.
基底膜的完整性为粘附的上皮细胞提供生存信号,而粘附的破坏导致凋亡细胞死亡。细胞外基质可能决定AECs的凋亡谱。在层粘连蛋白/胶原蛋白混合物上培养时,上皮细胞发生凋亡,而在纤维连接蛋白或纤维蛋白上培养时,上皮-间充质转变59.
基质组成可导致不同的成纤维细胞凋亡反应60.可溶性纤维连接蛋白肽可通过破坏黏附促进成纤维细胞凋亡通过整合素- fak存活通路的激活61;然而,纤维连接蛋白也可以减少成纤维细胞的凋亡通过PI3K通路的激活62.
转化生长因子-β1
TGF-β1是一种伤口愈合所必需的生长因子,它的过度分泌会导致疤痕组织的过度沉积和纤维化63.TGF-β1直接诱导上皮细胞凋亡通过激活Fas和caspase-3,并通过增强FasL - Fas相互作用64而小鼠转染可溶性TGF type-II受体后,细胞凋亡和肺纤维化程度明显减弱65.
Bid是Bcl-2家族的另一个成员,在TGF-β1激活后,AEC凋亡和博莱霉素诱导的小鼠纤维化都需要Bid,因为Bid缺乏的小鼠不会发生纤维化66.bax介导的bid激活通路最近被证实参与了肺纤维化的发病机制。TGF-β1显著刺激Bax和Bid的表达,引起小鼠体内MMP-12和金属蛋白酶-1组织抑制剂的释放67.
TGF-β1导致AECs中p21表达增加通过TNF-α信号通路和p21表达缺失与TGF-β1诱导的纤维化和上皮细胞凋亡增加有关68.
据报道,TGF-β受体i型抑制剂可减少博莱霉素诱导的纤维化和肌成纤维细胞凋亡69.如前所述,TGF-β激活肺成纤维细胞中的FAK和PI3K/Akt抗凋亡通路25.
炎症
炎症不被认为是IPF发展的主要致病成分。然而,它在疾病的急性加重中起着重要作用,它可能是纤维化过程开始的必要条件42.
炎症可导致细胞凋亡增加。促炎细胞因子TNF-α使成纤维细胞对fas介导的细胞凋亡敏感,th1型细胞因子干扰素-γ可与TNF-α协同作用,增强细胞凋亡反应70.
中性粒细胞也可诱导AEC凋亡:IPF患者肺活检和支气管肺泡灌洗浸润粒细胞中FasL表达水平明显高于对照组,这与相邻上皮中Fas表达增加有关33.
未能清除过多的凋亡细胞可能导致持续的炎症状态。巨噬细胞被认为是凋亡细胞的专业吞噬细胞,可以吞噬并沉积凋亡残体3..吞噬凋亡细胞的巨噬细胞释放抗炎细胞因子白细胞介素(IL)-10和TGF-β1,它们在局部起作用71.此外,凋亡细胞可产生IL-10和TGF-β1,从而增强巨噬细胞的吞噬能力72.吞噬凋亡小体的巨噬细胞也可以释放促凋亡因子,诱导邻近细胞凋亡73.然而,凋亡残体的切割也可能导致炎症增强74.有趣的是,据报道地塞米松可诱导肺炎症细胞凋亡,减少博莱霉素诱导的纤维化程度39.
Pro-coagulant活动
组织损伤后,凝血级联的激活迅速发生,以便为修复过程的发生提供临时的细胞外基质1.在肺纤维化中,已发现过多的血管外凝血,主要是由于AECs产生促凝血分子,如组织因子和纤溶酶原激活抑制剂75.此外,在动物模型中,抗凝剂可以有效衰减肺纤维化75在一项针对IPF患者的随机临床试验中,在皮质类固醇的基础上加入抗凝剂,显著减少了IPF的急性发作,并提高了生存率76.
AECs的凋亡和随后的基底膜剥蚀是组织修复和凝血级联启动的信号75.此外,已有研究表明促凝剂可引起细胞凋亡。蛋白酶激活受体(PAR)-1是一种凝血酶的高亲和力受体,其激活可诱导肺泡上皮细胞凋亡在体外77.PAR-1也有助于纤维形成通过TGF-β1的激活78.
衰老,细胞凋亡和肺纤维化
肺纤维化是一种与年龄有关的过程。IPF是一种影响老年人的疾病2.患有遗传性肺纤维化的患者,如Hermansky-Pudlak综合征,也会随着年龄的增长发展成肺纤维化79.细胞凋亡通路的失调与衰老有关。衰老细胞影响器官的修复和结构,促进局部炎症80.
p53途径的激活是细胞衰老过程中的一个重要事件80.在IPF患者AECs中观察到的凋亡过程中也显示了p53的激活15.高氧和氧化应激下衰老大鼠AEC细胞凋亡增加已有报道81.衰老的人成纤维细胞对凋亡具有抵抗能力,这种抵抗能力与抗凋亡因子Bcl-2的表达增加和caspase-3的下调有关82.
端粒酶是一种核糖核蛋白酶,它维持端粒长度,保持细胞和随后的有机体寿命。端粒功能失调可引起小鼠细胞周期阻滞或细胞凋亡83.在一些IPF病例中发现了端粒酶组分的突变,与端粒酶活性缺陷和端粒缩短有关84端粒酶调控与博莱霉素诱导的纤维化有关。给博莱霉素后,AECs端粒酶活性降低在体外,导致细胞凋亡增加,而在活的有机体内端粒酶活性升高是为了保护肺泡上皮细胞不受博莱霉素诱导的细胞凋亡的影响85.
然而,端粒酶活性是纤维化所必需的。与对照组相比,端粒酶缺乏的博莱霉素诱导纤维化小鼠的肺成纤维细胞增殖减少,凋亡率增加,而端粒酶活性的恢复导致肺纤维化增加86.
结论
越来越多的证据支持凋亡作为特发性肺纤维化的潜在致病机制的重要性。细胞凋亡对机体可能是有益的,也可能是有害的。不同的细胞类型表现出不同的凋亡行为。促成纤维环境诱导上皮细胞凋亡,增加肌成纤维细胞存活。炎症细胞可以通过自我凋亡和清除凋亡碎片来调节肺的纤维化反应。在特发性肺纤维化等衰弱疾病的治疗干预中,针对特定细胞类型的抗凋亡药物是一个主要挑战。然而,凋亡是参与特发性肺纤维化发展的众多机制之一,这些不同机制之间相互作用的复杂性仍有待解决。
致谢
作者感谢V. Fayngersh(布朗大学阿尔珀特医学院,普罗维登斯,RI, USA)的宝贵意见和对本文的语言审查。
- 收到了2007年12月31日。
- 接受2008年8月6日。
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