机械通风是最广泛使用的重症监护单位和急性肺损伤患者的基石治疗(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)1。虽然成功管理呼吸衰竭至关重要,但机械通风也可以加剧甚至直接损伤肺部2那3.。这种损坏,通常被称为呼吸机诱导性肺损伤(VILI),其特点是肺泡上皮的通透性增加流体和大分子4.。导致这种增加的机制包括由肺部(Barotrauma和卷的过度肺部(Barotrauma和卷)或通过重复的开启和关闭令人讨要的肺泡单元(电动机)的直接机械损伤3.。此外,单独的机械拉伸可以触发可能导致局部的机械障碍途径5.和全身炎症反应(Biotrauma)6.。
了解这些机制和他们对vili发病机制的相对贡献,几个体外已采用策略。其中一个策略是将在可变形基材上培养的细胞,以在机械通风期间延伸模拟肺细胞所经历的图案7.-9.。这种方法提供了有关过度拉伸肺细胞的生物后果的丰富知识。例如,众所周知,例如,大伸展诱导:细胞凋亡,炎症细胞因子的释放,紧密交叉点的结构变化和质膜突破3.那8.-10.。一个主要的缺点体外然而,拉伸系统是最终读数通常限于生物化学标记。拉伸诱导的合成,分泌和(de)蛋白质的磷酸化以及mRNA产生的水平已常规可用,但对上皮细胞的变化和它们对上皮渗透性的影响的定量分析几乎无法进入。
克服这个限制,野人等等。11.最近开发了一种测量受到伸展细胞单层的渗透性的技术。该技术基于衬底上的生长细胞,其既可拉伸和多孔。鉴于不带电的微分可以通过基材孔自由地扩散,可以量化覆盖细胞单层的渗透性。凯恩安等等。11.使用该技术表明,高振幅拉伸(类似于高潮气体积)导致肺泡上皮渗透性增加。在当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志(erj.),科恩等等。12.专注于拉伸频率的作用(类似于通风率)和振幅偏移(类似于正终端呼气压力(PEEP))。
拉伸频率的VILI的作用是高度相关的,但往往被拉伸幅度的作用黯然失色。事实上,虽然有数以百计的研究侧重于大的潮气量对肺损伤的影响,只有少数已经解决了通风量的作用。那些解决这一问题的研究几乎一致表明,高通风率起到VILI中的有害作用。在动物的水平,例如,高通风率已经在上皮细胞衬液的体积增大有关,Akt和细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化水平,在毛细血管的通透性,在乳酸脱氢酶活性,并且在蛋白在支气管肺泡灌洗的总质量,包括细胞因子,如IL-6和肿瘤坏死因子α13.-15.。在细胞培养水平上,已显示增加的拉伸频率诱导血浆膜断裂和细胞死亡8.那9.。在当前的问题188bet体育备用网址erj.,Cohen.等等。12.通过表明它导致其他健康的肺泡上皮的渗透率增加,提供了进一步的证据支持高拉伸频率的有害影响。这种证据与相对耐受性的ARDS网络协议形成对比,允许呼吸率高达35呼吸·分钟-1保持pH> 7.32。有趣的是,科恩等等。12.发现,如果拉伸振幅被保持为较小增加拉伸频率的有害效应消失。这一发现与观察,基于高通风率,但小潮气量策略是一致的安全16.。
第二点通过寻址科恩等等。12.是窥视和肺泡渗透性之间的关系。虽然临床社区越来越同意窥视的有益效果,但其使用的最佳策略仍然存在争议和缺乏机械基础体外研究。模仿窥视,科恩等等。12.向拉伸信号的振荡分量添加了辅音组分(恒定应变偏移)。在研究振荡和滋补成分的各种组合之后,它们发现上皮渗透性的变化与滋补成分的大小无关。相反,肺泡渗透性的关键决定簇是峰值幅度。推断到在体内背景,该发现表明,只要控制振荡组分以将峰值容积保持在保护范围内,彼普的水平不会损害肺泡上皮。
应该指出的是cohen的实验方法等等。12.不包括可能VILI的发展过程中具有拉伸协同作用的几个因素伤害。许多这些因素,包括脓毒症17.,缺氧18.,高氧19.,hypercapnia20.和蛋白酶的存在下21.,已被证明与延伸相互作用。此外,拉伸改变了支撑肺泡上皮的细胞外基质的性质,这也可以调节在过度筋期间的肺泡渗透率22.那23.。通过Cohen研究研究结果的推断等等。12.因此,对阿里和ARDS的复杂病理环境不明确。尽管如此,他们的实验方法的优势是其能够将机械侮辱与其他伤害因素隔离,从而更好地了解维利的发病机制。
这些发现告诉我们机制是什么?Vlahakis.等等。9.提供了大量的证据表明,过度拉伸肺泡通过质膜的破裂导致上皮损伤。当受到生理大小的拉伸,细胞膜通过展开,拉伸和脂质贩卖装置容纳区域的变化。在大应变程度与速率,但是,膜的mechanoprotection这些机制淹没和质膜破裂,最终导致细胞死亡和细胞旁间隙形成。虽然这种机制很可能导致VILI,科恩等等。12.发现增加的渗透性的阈值大于细胞死亡的降低,这表明其他机制应该发挥作用来解释拉伸诱导的渗透性。
科恩等等。12.提出这些机制中的一个可能是由于肌动蛋白骨架(CSK)和交界蛋白质复合物的细胞旁重组间隙形成。该机械拉伸变造CSK动力学和粘附现在有据可查的事实24.但其对拉伸频率依赖性还有待确定。第二机构可以位于应力对细胞 - 细胞连接的CSK施加。如果CSK是一个标准的线状材料,如弹簧或橡胶带,则该张力细胞 - 细胞粘附将需要拉伸过程中承受会成比例地增加所施加的应变的大小。这是不是这样的,但是。由于其大部分聚合物的半柔性性质,强调以大致二次的方式与菌株的细胞内增加。当经受大的应变的非线性依赖性极大地增加了细胞 - 细胞连接倾向失败21.那25.。另外,细胞刚度也随频率增加,这可能会使细胞 - 细胞连接甚至更接近高频破裂。当上皮延伸太快时,CSK的这两种机械性能的组合可以位于肺状差形成的起源。
除了纯度生物物理起源的损伤机制外,还可以从机械障碍途径的激活产生增加的渗透性3.那6.。这些途径被隐蔽的结合位点的力引起的曝光触发,通过拉伸激活的离子通道的打开和由加强拉伸过程中受体 - 配体相互作用的26.。这种机制被认为是对拉伸的炎症反应的起源,包括细胞因子释放和反应性氧物种的产生3.,但它们与肺泡渗透性的机械连接尚不清楚。
科恩的研究等等。12.留下了一个未解决的主要问题:如何将高峰幅度和高频伸展与与急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤相关的其他有害因子相加,以加剧上皮渗透性?这个问题构成了通风诱导的肺损伤的基本研究的新途径,可以使用Cohen的方法一次迈出一步等等。12.。同时,研究界留下了进一步的证据表明,降低肺泡上皮细胞被拉伸的速率可能在通风诱导的肺损伤中起着保护性作用。在急性肺损伤患者和急性呼吸窘迫综合征患者的最佳通风策略,应牢记这一概念。
支持声明
X. Trepat和R.Farré分别由Ministerio de Ciencia Y Tecnologia(ProgramaRamónyCajal和Saf2005-00110分别)提供支持。
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