抽象
在英国,艾滋病毒被认为是对抗结核药物耐药的危险因素。该协会的证据,但没有结果,很少有人口级别的数据。本研究期间,研究了1999 - 2005年在英格兰和威尔士的关联。
成人国家结核病监测资料进行匹配,艾滋病毒/艾滋病的报告。无以伦比的情况下被假定为是HIV阴性。独立分析在新发结核病病例和那些与以往的诊断进行。Logistic回归用于单变量和多变量分析。
有1657以前诊断病例(80 HIV阳性)和18,130个新病例(1156 HIV阳性)。异烟肼耐药性在先前诊断病例8.1%和新发病例6.6%中发现,并分别在2.8%和0.7%,多药耐药性。有没有先前诊断的病例中艾滋病病毒和抗结核药物耐药之间的关联的证据。在新的情况下,出现了调整混杂因素后,HIV和异烟肼或耐药性之间没有整体关联。白HIV阳性患者更容易出现耐药性,但数量很少。
相较于以前的一些研究中,这种大,跟上时代的研究提供了几乎没有证据表明HIV双重感染的肺结核病人在英格兰和威尔士在增加FIRSTLINE抗结核药物耐药的风险。
在英格兰和威尔士,随着结核病发病率的增加,同时感染艾滋病病毒的结核病患者比例也在增加。1,2。抗结核药物抗性肺结核,使治疗更困难,并且可能延长疾病的传染期,导致传输增加3。这也造成不利影响临床疗效4。近期全球抗结核药物耐药的调查显示了HIV和耐药结核病之间的关系还不是很清楚,并且有必要对这种关联人口的更高级别的数据五。
抗结核药物耐药性可能是初期的(即在那些没有以前的结核病治疗)或后天(在那些谁治疗过)五。感染艾滋病毒可能通过行为/环境或生物机制影响抗结核药物耐药性。例如,某些艾滋病毒阳性人群,例如注射吸毒者,可能具有行为危险因素,使他们不太可能坚持结核治疗,从而导致耐药株(获得性耐药)的形成,然后在该社区内传播(导致最初的耐药)。因为免疫缺陷患者比免疫能力强的患者更容易发病,而且发病速度更快6,可能会出现耐药菌株的广泛传输。HIV阳性患者也可能更容易频繁的设置中,他们可能会暴露在结核病耐药菌株,如医院7,并且可以是对耐药性结核病菌株是致命的可能更小更易受8。此外,HIV感染可能会影响某些抗结核药物的吸收,有助于抵抗的发展9。药物相互作用和不良反应也更可能合并HIV感染患者9并可能导致治疗中断;这将再次推动性的发展。
在英国,艾滋病毒被认为是对抗结核药物耐药的危险因素10,11。艾滋病毒和抗结核药物耐药之间的关联目前的证据,但是,尚无定论。20世纪80年代末90年代初,一些结核病疫情发生,包括耐多药菌株的具体设置的HIV抗体阳性者,在美国,包括医院和教养设施中的传输12,13。还有证据表明,欧洲和前苏联国家之间存在联系14-18。相比之下,几乎没有证据表明非洲存在这种联系19-21虽然最近广泛耐药结核的出现,特别是在高水平的艾滋病毒感染的地区22,是值得关注的。英国早前的两项研究发现,在20世纪90年代初至90年代中期,艾滋病毒阳性患者更有可能出现异烟肼和多药耐药性,但这些研究仅基于单变量分析,并没有将新的和以前诊断的病例分开23,24。Conaty等。25发现初始异烟肼耐药的HIV阳性患者中的增加的风险在1993 - 1994年期间,但在没有1999-2000关联,并与在合并时段初始多药耐药性的关联。有没有艾滋病毒和获得性耐药性之间有任何关联的证据。
本研究调查期间,1999 - 2005年艾滋病毒和在英格兰和威尔士FIRSTLINE抗结核药物耐药之间的关联。
方法
在英格兰和威尔士,人口统计学和临床资料的结核病病例(个人与疾病由于结核分枝杆菌复杂:结核分枝杆菌,牛分枝杆菌或非洲分枝)透过“结核病监察计划”收集。药敏试验(DST)结果通过英国分枝杆菌监测网络MycobNet报告,并与每年的病例报告相匹配。美国教育考试服务中心系统不收集有关艾滋病毒状况的信息,因此,这些信息是通过使用基于soundex姓氏代码的内部匹配软件将美国教育考试服务中心的病例报告(1999-2005年)与国家艾滋病毒/艾滋病报告数据库(1979-2006年)进行匹配获得的26,名首字母、出生日期、性别、种族及出生国家。15岁以下的病例没有进行配对,因为儿童中的艾滋病毒是单独报告的。与艾滋病毒/艾滋病报告不匹配的结核病病例被认为是艾滋病毒阴性(尽管人们认识到,更准确的描述是“不知道是艾滋病毒阳性”)。在结核病确诊日1年后被诊断为HIV >的病例被排除,因为在结核病确诊时不知道他们是否感染了HIV。
英格兰和威尔士的5个分枝杆菌参考实验室对最初的分离株(12个月内首次从患者分离株)进行了抗结核DST。对四种一线药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和一些二线药物进行耐药性测试。参考实验室采用电阻率或比例法,并服从质量保证体系。
比例分别为与该变量已知的信息病例中计算。数据使用卡方或Fisher精确检验,酌情进行比较。对于线性变量,用于趋势卡方检验。单独分析在新的结核病患者和那些与先前诊断进行,因为初始和获得性药物抗性之间的固有差异,。在治疗开始抗性病例的比例被计算为R /(R + S),其中R是耐药病例的数量,S是易感病例数。案件牛分枝杆菌因为它们通常是将其固有耐被排除吡嗪酰胺电阻的计算。对于多药耐药性(至少异烟肼和利福平抗性)的计算中,R是两个异烟肼和利福平耐药病例的数量,并且S为易受异烟肼利福平或或两种情况下的数量。Logistic回归用于单变量和多变量分析。多变量模型使用前向配合方法构建,以及使用该似然比检验的相互作用进行了评估。HIV与异烟肼耐药性的相关性进行了详细的检查,由于这两种类型的性的临床意义。尽管利福平monoresistance也很重要,水平非常低,27。
伦理批准
健康保护局(UK)的患者信息咨询小组批准,保持状态,而健康与社会保健法案第60条下分析公共卫生目的国家监测数据,2001年艾滋病监测系统的使用姓的同音代码代替患者的姓氏。严格的所有数据的机密性得以保持。
结果
研究人群
During the period 1999–2005, 27,164 culture-confirmed tuberculosis cases aged ≥15 yrs were reported in England and Wales, 117 of which were excluded because they were diagnosed with HIV >1 yr after their tuberculosis diagnosis. DST results (for at least isoniazid and rifampicin) were available for 92.1% (24,912 out of 27,047) of the remaining cases; these were eligible for inclusion in the study. Among the study population, 6.1% were known to be HIV-positive, the median (interquartile range) age was 36 (27–54) yrs, 56.9% were male, 42.5% were reported in London, and 70.8% were born abroad. The majority of cases belonged to the Indian/Pakistani/Bangladeshi (36.7%), white (26.3%), and black African (22.6%) ethnic groups.
那些失踪的DST的结果,在艾滋病毒阳性的病例的比例相似(6.6%)、性别比例是相似的(56.2%是男性),高年龄中位数(44(30 - 66)岁),在伦敦报道比例略低(39.1%)和国外出生(61.7%),和一个更高比例是白人(38.7%)。
结核病例艾滋病毒双重感染
在既往诊断为结核病的病例中,4.8%为hiv阳性,在研究期间合并感染病例的比例有所增加(p = 0.003)。以下人群的HIV共感染水平最高:15-44岁年龄组(8.7%);伦敦报告的病例(7.9%);非洲黑人(23.4%);以及最近进入英国的公司,即those who had entered the UK <2 yrs prior to being diagnosed with tuberculosis (15.4%; table 1·)。
有间新发结核病例类似的模式:6.4%为HIV阳性,并有在研究期间(P <0.001)增加合并感染水平的有力证据。Again, levels of HIV-co-infection were highest in the following groups: 15–44 yrs age group (8.2%); cases reported in London (7.3%); black Africans (21.1%); and recent entrants to the UK (12.3%). In addition, females had higher levels of co-infection (7.1%; table 1⇑)。
结核病患者的抗结核药物耐药性
Levels of resistance to the firstline antituberculosis drugs are given in table 2·。既往诊断为异烟肼耐药者占8.1%,新诊断为异烟肼耐药者占6.6%,多药耐药者占2.8%,多药耐药者占0.7%。
HIV和抗结核药物耐药性之间的关系
There was no evidence of an association between HIV and any type of drug resistance among cases with a previous tuberculosis diagnosis (table 2⇑)。由于的HIV阳性耐药例数较少,没有进一步的分析在该组中进行。
新发结核病例中艾滋病毒和抗结核药物耐药性之间的关系
Among new tuberculosis cases, HIV-positive individuals were more likely to be resistant to rifampicin (odds ratio (OR) 2.03, 95% confidence interval (CI) 1.29–3.18; p = 0.002) and to have multidrug-resistant tuberculosis (OR 1.86, 95% CI 1.06–3.26; p = 0.029). There was only weak evidence of an increased risk of pyrazinamide resistance (OR 2.04, 95% CI 1.01–4.10; p = 0.047) and any firstline drug resistance (OR 1.24, 95% CI 1.00–1.54; p = 0.047). There was no evidence that the level of resistance to isoniazid or ethambutol was different among HIV-positive cases compared with HIV-negative cases (table 2⇑)。
Table 3·shows that isoniazid resistance increased linearly with year of reporting (p = 0.031), and was more common in younger age groups (p<0.001), the cases reported in London (p<0.001), non-white ethnic groups (p<0.001) and those born abroad (p = 0.002). There was no evidence that sex (p = 0.098) or site of disease (p = 0.307) were associated with isoniazid resistance. After adjusting for age, ethnic group and place of residence (there was little evidence to keep any other factors in the model), there remained no evidence of an association between HIV and isoniazid resistance (adjusted OR 1.02, 95% CI 0.80–1.30; p = 0.895).
On univariable analysis, multidrug resistance was more common in younger age groups (p<0.001), cases reported in London (p = 0.009), non-white ethnic groups (except black Caribbeans; p<0.001) and those born abroad (p<0.001). There was no evidence that year of reporting (p = 0.165), sex (p = 0.382) or site of disease (p = 0.322) were associated with multidrug resistance (table 4·)。
在调整了年龄组,民族组和时间,因为进入英国后(有没有证据保留任何其他因素的模型),没有整体的证据表明,HIV阳性患者的多药耐药的风险增加(调整OR0.91, 95% CI 0.47–1.76; p = 0.775; table 4⇑)。There was, however, evidence of an interaction between HIV and ethnic group in the model (likelihood ratio test for interaction p = 0.006): there was an increased risk of multidrug resistance among white HIV-positive patients (adjusted OR 6.30, 95% CI 1.70–23.40), although the numbers of cases were small (3 out of 166与10出来的4478)。与此同时,非洲黑人之间有没有风险增加(调整OR 0.71,95%CI 0.33-1.53; 11个869与3242个中的40个)。在其他种族中没有hiv阳性的耐多药病例。三例白人hiv阳性多重耐药病例均为男性,在英国同一地区均有报道。然而,它们是在不同的年份被报道的,没有证据表明它们有关联。
讨论
本研究在1999 - 2005年期间提供关于艾滋病毒和在英格兰和威尔士FIRSTLINE抗结核药物耐药之间的关联的国家数据。在英国和其他一些西方国家相反,以往的研究12-18,23-25在美国,这项最新的大型研究几乎没有提供证据表明艾滋病毒合并感染患者罹患耐药结核病的风险增加。在以前被诊断为结核病的病例中,虽然人数不多,但没有证据表明两者之间存在关联。在新的结核病例中,经混杂因素调整后,艾滋病毒与异烟肼或多药耐药之间没有总体联系。白人hiv阳性患者更有可能出现多药耐药,但数量很少。
从连续七年使用的国家监测数据,本分析,提供了大量有代表性的数据集。其中一个研究的主要局限性在于,为了获得对艾滋病毒状况的信息,这是必要的,以匹配结核病例艾滋病毒/艾滋病的报告。这很有可能是共同感染病例数被低估了。尽管艾滋病毒被称为是一个重要的危险因素,肺结核病的发展6,目前在英国没有政策来测试所有结核病例艾滋病毒。因此,很可能有一些结核病例确诊HIV。此外,由于没有任何资料与阴性HIV检测结果的个体,它不知道什么的患者的比例进行了测试。艾滋病病毒感染状况误判可能低估任何关联,但有可能是患者的耐药结核病更有可能为HIV测试;这可能导致在HIV和抗结核药物抗性之间的关联的高估。
缺乏DST结果10%的病例的很可能是由于该方法的局限性匹配ETS案件的报告与MycobNet分离,而不是差分检测。此外,这些排除案件的特点是相当类似的研究人群;因此,这些案件排除不可能导致任何实质性的偏差。同时,耐药性的任何错误分类将最有可能是由于随机实验或数据输入错误,或匹配过程的限制。这种误判可能是最小的,并且不会受到艾滋病病毒感染状况的影响。因此,由此产生的任何偏差将非区别。以前的结核病诊断信息通常是自我报告,因此受到召回的偏见。这不可能是一个严重的问题,由于结核病治疗的性质,即患者一般不会有治疗过忘记。然而,当分析由肺结核病史分层,对这个变量的缺失数据的情况下不能被纳入分析;这可能引入了一些偏差,并减少了学习的动力。
在这项研究中,没有证据表明艾滋病毒和异烟肼耐药性之间存在关联。英国早前的研究发现,在20世纪90年代,艾滋病毒阳性病例中出现异烟肼耐药性的风险增加23,24但是,由于这些研究没有分别分析新的和以前诊断的病例,因此很难将结果与目前的研究进行比较。Conaty等。25发现初始异烟肼耐药性在英格兰和威尔士HIV阳性患者的风险增加在1993年至1994年,但1999 - 2000年没有任何关联。异烟肼耐药结核病的爆发始于1999-200028并且尚未与HIV感染有关。
在本研究中,在对混杂因素进行调整后,HIV和初始多药耐药之间没有全面的联系。英国早期的一项研究25,以及在西欧的一些研究15-17发现HIV和初始耐多药结核病之间的关联。之所以在本研究中,不同的发现可能涉及到研究的不同时间段,缺乏调整在以前的研究中混杂因素17或者可能的肺结核病例的不同人口统计数据。同时,尽管有证据充分的耐多药结核病的HIV阳性患者在美国间传播的证据,这在特定环境中爆发期间发生12,13。
仅在白色族群艾滋病毒和耐多药结核病之间的关联的发现表明一种行为,而不是生物,解释。此外,ETS系统确实对行为因素,如发现问题吸毒,监禁和无家可归不收集信息,所以这些无法在目前的分析进行调整。这些因素被称为结核病流行病学中发挥重要作用29也可能是观察到的关联的混杂物。收集关于这些因素的信息是今后监测的一项重要考虑。与此同时,进一步的调查,包括使用菌株分型数据,可能有助于确定白人群体中这种关联的原因,并为适当的公共卫生干预提供信息。艾滋病毒和抗结核药物耐药性之间的联系在世界不同地区似乎有所不同,这可能支持了本研究中行为解释的建议。在结核病和艾滋病发病率较低的国家,如。西欧和美国,并在这些地区这两种疾病往往集中在人口亚群,如。在那些有独特危险因素的人群中,如吸毒问题29,三十。相反,这两种疾病在非洲的普通人群中更为普遍,在那里几乎没有证据表明它们之间存在关联19-21。这也与本研究HIV阳性的非洲黑人之间没有风险增加的发现是一致的。
结论
总体而言,目前的研究提供了几乎没有证据表明HIV双重感染的肺结核病人是在初始或获得性耐药结核病的风险增加。虽然有间白色HIV阳性患者初始耐多药结核病的风险增加的一些证据,风险仍然非常低(<2%),并且可能是由于行为因素。结核病患者的常规HIV检测将有助于告知临床护理和允许更好的HIV合并感染结核病的流行病学的影响的认识。
利益声明
无声明。
致谢
作者要感谢所有那些谁在英格兰和威尔士提供结核病和艾滋病病毒/艾滋病的诊断信息。非常感谢D.奎因(卫生防护局感染中心,英国伦敦)准备增强结核病监测数据集进行分析,并为他在数据匹配过程中的作用。
- 收到了2008年2月13日。
- 公认2008年4月17日。
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