文摘
之前与接种流感疫苗相关的总体死亡率降低50%老年人是基于研究没有充分考虑到系统的差异人接受或拒绝接种疫苗也包括整个普通人群。
基于人群的前瞻性队列研究在斯德哥尔摩郡(瑞典),包括所有人年龄≥65岁(n =∼260000),超过三个流感季节:1998/1999,1999/2000和2000/2001。死亡率的相对风险接种疫苗与未接种疫苗的人估计使用Cox比例风险回归调整,和分层、人口因素和共病情况在三个赛季和各自的淡季。
接种流感疫苗与未经调整降低全因死亡率的三个赛季中,46和42%,分别下降到14、19和1%,分别调整了混杂因素后,死亡率差异接种疫苗和流感季节后未接种疫苗的人。数量需要治疗以防止一人死亡,三个赛季期间,297年,158年和743年分别。
疫苗接种仍是最重要的措施预防流感并发症的老年人,尽管老年人的效率在降低全因死亡率比先前认为的要低。
一个高质量的随机试验表明,接种流感疫苗是预防∼50%有效的临床和血清学流感的老人1。这项研究没有动力来评估死亡率,但观察性研究已经描述了降低全因死亡率∼≥50%,接种疫苗与nonvaccinated老年人2- - - - - -4。在最近的一次系统的回顾,包括64研究(五个随机对照试验,49队列研究和10个病例对照研究),接种疫苗是有效对抗流感并发症在老年人中,那些生活在家庭对老年人和那些生活在社区3。由于流感疫苗的有效性住院或肺炎在这两个组是45岁和27%,分别和60 - 47%,分别对全因死亡率。
因为年度大规模流感疫苗接种的老年人需要相当大的资源,必须很特征的预期收益。接种疫苗旨在防止由于流感发病率和并发症,主要是继发肺炎,这是与大量的老年人死亡率相关。死亡率,因此,也是一个重要的终点。寻求或接受疫苗接种的人可能表现出个体的死亡率模式不同于禁戒接种疫苗3。在观察性研究中,调整基线因素的差异通过乘法模型不规避这种选择性偏差。接种疫苗的个体之间的替代方法,如比较端点在流感季节和淡季,可能包含更多的信息,但是,到目前为止,产生了相互矛盾的信息5,6。流感疫苗在预防死亡的有效性水平整体仍然是一个悬而未决的问题。此外,它还远未确定之前的研究发现,基于子集的老年人坚持一个特定的全科医生5,7或特定健康维护组织8,可以全面整个一般人群中,包括大规模疫苗接种运动的真正目标。
一个广泛宣传的疫苗接种运动针对所有个人年龄≥65岁(n =∼260000)在斯德哥尔摩进行县,他在瑞典1998 - 20009。本研究的目的是评估接种流感疫苗的有效性,至于全因死亡率在这3年的流感流行时期不同的优势,调整了人口因素和潜在的健康特性,补偿后死亡率的差异模式接种与未接种疫苗的个体之间通过流感季节和淡季比较。
对象和方法
设置
瑞典住院护理是公共和以人群为基础的。推荐是独立的金融能力或保险。国家注册号码,一个独特的10位数号码分配给所有瑞典居民出生时,卫生许可记录链接寄存器10。
研究期间和人口
9月1日之间的研究,1998年8月31日报道,2001年,和包括三个连续的流感季节,1998/1999,1999/2000,2000/2001,下面的淡季。源人口由斯德哥尔摩郡的所有居民(∼180万年,主要城市)。研究人群包括所有个人年龄≥65岁1998 - 2001年期间每年260000 (n =∼)。所有这些人都邀请邮寄接收、降低成本(少于一半的普通价格),流感和肺炎球菌疫苗在8周的时间9月1日至11月30日的三个赛季。活动在当地电视广告,报纸,在海报上全科医生的手术和药店。
对于后续,每个流感季节期间被定义为12月1日至4月30日和淡季,当没有可能传播流感,5月1日到8月31日。然而,在第一次研究季节(1998/1999),后续始于1999年1月1日以来,1998年12月的数据都未结果。在接种疫苗的时间每年进行,同一个人可能最初属于nonvaccinated组和后接种组,这个时期,因此,不包括在主要的结果分析。
干预
接种流感疫苗
在所有这三个研究季节,用三价split-virion流感疫苗(1998:/北京/ 262/95 (H1N1),悉尼/ / 5/97 (H3N2)和B /哈尔滨/ 7/94 (B /北京/ 184/93-like应变);1999:/北京/ 262/95 (H1N1),莫斯科/ 10/99 (Sydney-like;H3N2)和B /哈尔滨/ 7/94;2000:/北京/ 262/95 (H1N1),巴拿马/ 2007/99 (H3N2), B /四川/ 379/99)。
疫苗接种,关于国家的信息登记号、日期的疫苗和疫苗(流感、肺炎球菌或两者)被送到一个数据库在传染病预防控制的部门(瑞典斯德哥尔摩)。通过连接这个数据库人口登记相应的斯德哥尔摩郡,每个县的居民可以分为接触或暴露在疫苗,每年1998/1999,1999/2000和2000/2001。疫苗接种覆盖率是38%(98199人),1998年1999年的39%和2000年的41%。本研究前,没有针对性的项目或活动增加流感疫苗的使用在斯德哥尔摩。虽然确切的报道在斯德哥尔摩的老年人中在1998年之前,不知道在瑞典使用流感疫苗普遍很低,只有每1000人口分布在1997 73剂。
流感活动
很难建立准确的季节性流感的发病率,因为大多数的人生病不寻求医疗。在瑞典,疫情估计的相对强度与laboratory-verified流感的人数和/或与流感样疾病的人数检测到每周哨点监测和报告给瑞典传染病控制研究所(重度;瑞典索尔纳)11。基于实验室的报告,重度估计流感活动适度调高,分别在前两个赛季(1998/99和1999/2000),而有非常低的活动在2000/2001赛季(a·林德、重度、个人通信;图1⇓)。主导的毒株是甲型H3N2,与疫苗株在1998/1999和1999/2000赛季(图2所示⇓;表1⇓)。在第三季,2000/2001,和来自其他欧洲国家的报道一致7,有一些循环的主要流感B型,但没有明确的流行活动。
基准信息
研究通过连杆与瑞典人口住院登记信息(包含所有自1987年以来,瑞典住院护理),个人信息被获得有关所有住院病人护理(日期和注册诊断)自1995年以来。这些信息随后分类根据医疗诊断放电文件,是根据国际疾病分类编码(ICD) 9(附录1),呼吸,心血管疾病、癌症和糖尿病。信息也收集教区的住所和婚姻状况在1998 - 2001年期间,通过连杆人口登记,和职业在1980年和1990年举行,通过连杆普查调查相关的年。
结果
重要地位和死因
通过连杆人口登记,所有个人的重要地位在整个研究期间(1999年1月1日至2001年12月31日)确定,,通过连杆与瑞典研究人群死因登记,信息收集关于死亡(包括原因)在同一时期。
统计数据
死亡率的分析介绍了流感季节和淡季在随访期间,1999年8月31日,2001年1月1日。研究对象被审查后移民来自瑞典。接种疫苗的危险比与未接种疫苗的人估计的加权Cox比例风险回归分层以年龄和性别,和完全调整模型进一步分层社会经济地位、婚姻状况和呼吸、循环、恶性疾病或糖尿病并存状况。疾病被定义为有收到任何住院护理在这样的诊断(根据ICD分类)在3岁前每个后续时期的开始。疫苗接种效果差异的流感季节和淡季考验伪协变量时间估计在两个季节之间的比率的影响。
自Cox回归不适应不同季节疫苗接种效果,决定采用加性模型,评估治疗(例数十分)所需数量。观察到的添加剂不同死亡率淡季被用作衡量不明原因的选择效果。疫苗接种效果然后从死亡率估计减函数未接种疫苗的人接种疫苗的流感季节期间相应的曲线,parallel-displaced估计转变参数(Δ;图3⇓)。预期的绝对数量的生命得救了,每个月的流感季节期间,估计通过计算之间的区别观察死亡未接种疫苗的个人和死亡的人数预计他们已经接种疫苗。进一步的细节计算附录2中给出。
伦理批准
区域卡罗林斯卡医学院伦理委员会(斯德哥尔摩,瑞典)批准了本研究。
结果
疫苗接种和结果的预测因子
在第一项研究季节,疫苗接种是男性比女性更频繁的在,那些70岁- 79岁比年龄< 70 > 79岁,结婚比单身主题,和那些有白领工作比那些蓝领工作(表2所示⇓和3⇓)。所有这些变量混淆显示属性,即。也与死亡风险相关(表3⇓)。有一个适度更高比例的接种疫苗的个体在那些患有慢性心脏或呼吸系统疾病。相同的模式也被观察到在两个季节(数据未显示)。
接种流感疫苗的有效性
原油和分析在流感季节调整
的粗死亡率每1000 person-months接种疫苗与2.82未接种疫苗的受试者与在1998/1999赛季5.68,3.03与1999/2000赛季的5.63和2.94与5.09在2000/2001赛季,相应疫苗的有效性50岁,46和42%,分别。调整所有的变量显示在表3⇑这些估计减少了只有∼5%,44岁,分别为40 - 37%(图2所示⇑)。
调整在流感疫苗有效性淡季
接种疫苗死亡的风险显著降低与未接种疫苗的受试者也观察到在流感淡季(五月到八月)在所有三个研究时期,疫苗淡季35的有效性,分别为25和37%(表1所示⇑)。比较充分的调整风险比率在流感季节和淡季后建议接种死亡的保护作用在流感季节明显大于1998/1999和1999/2000的淡季后,估计疫苗的有效性为14%(95%可信区间(CI) 5 - 23%)和19% (95% CI 11 - 27%),但没有疫苗有效性(1% (95% CI 10 - 11%))在2000/2001,当没有流感活动。
例数十分,即。的人数需要接种疫苗以防止一人死亡,据估计为297(95%可信区间212 - 495)在1998/1999赛季和158(95%可信区间123 - 222)在1999/2000赛季,而没有明显的估计是获得2000/2001(表1⇑)。
分层分析的有效性
在1998/1999和1999/2000,点估计调整死亡危险比接种疫苗与未接种疫苗的人几乎在流感季节持续低于以下的淡季,无论并存状况、性别或年龄(图4所示⇓)。在2000/2001,几乎没有流感传播,流感季节之间没有疫苗有效性的差异,观察下面的淡季。
死因别死亡率
在1998/1999赛季和1999/2000,有一致的流感季节差异和淡季与呼吸有关,至于死亡后循环和恶性疾病(图5所示⇓)。最显著的区别是1999/2000,期间观察到患者的恶性疾病。相比之下,相应的分析显示2000/2001赛季淡季之间没有明显差异,除了有一个倾向于vaccinated-to-unvaccinated更高的死亡风险比由于呼吸道疾病在流感季节在接下来的淡季。
讨论
主要研究结果
目前的研究证实接种流感疫苗是有效地减少老年人的死亡。在一个普通的季节性传染病,接种全因死亡率减少了15 - 20%,这只是必要接种150 - 300个人为了防止一人死亡。与早期的研究结果相似7,8,接种疫苗是有效不论性别或潜在疾病,几乎在所有年龄组。然而,尽管目前的结果证实疫苗的有效性,这个效果是大大低于观察大多数先前的报道3,12。
与其他的研究力量和弱点
之前报道的大量老年人与流感相关的死亡率11,13- - - - - -15最近被西蒙森间接挑战吗et al。16。在季节性死亡的一项研究中,他们可以属性< 10%的多余的全因死亡率老年人流感季节流感期间,这一发现与观察到的不兼容降低全因死亡率为50%2- - - - - -4。观察评估疫苗有效性的方法论的挑战不是微不足道的,并可能影响一些先前的估计。
内部效度,个人寻求或接受疫苗接种可能不同于那些未接种疫苗3,17。例如,尽管伴随慢性呼吸道疾病的可能性会增加接种疫苗(混杂的迹象),所以也可能高度的健康意识健康个体(健康使用者的偏见)。此外,接种疫苗的倾向可能不是相同的所有人遭受相同的潜在疾病。例如,疫苗接种可能更常见的人比轻度慢性阻塞性肺疾病严重,而可能刚好相反对于那些患有恶性疾病。虽然基线接种疫苗和未接种疫苗的个体之间的差异可以使用古典confounding-control加以解决,这种调整可能留出空间相当大的残余混杂。此外,基线差异代表混杂的指示或健康使用者偏见必须通过其他方法来解决,比如使用接种疫苗和未接种疫苗的受试者作为自己的参考,通过比较死亡率在流感流行期间没有传播流感5。根据所选择的分析策略,结论可能是非常不同的,目前的结果。第一个流感季节期间,未经调整的影响疫苗接种∼50%(与之前报道9在相同的范围),这是报告的尼科尔et al。8为例。但是,目前群接种疫苗的人也表现出了个月期间死亡率低35%时没有流感,暗示健康使用者的偏见。因此很有可能,在每个层的调整,即。对年龄、性别、社会经济地位和共病情况,疫苗接种吸收在当前队列中更高的人的死亡风险较低。在2000/2001赛季这一现象尤为明显,当有很少或没有流感,但当接种对象保持在流感季节期间死亡的风险降低37%(已知的混杂因素调整后)。然而,这种选择性偏差可以调整的考虑到淡季降低死亡率,导致疫苗的有效性降低只有14个,19个和0%,分别在三个赛季。这个范围的估计疫苗有效性进一步说明了这个事实,疫苗有效性不应该被认为是一个固定的或估计平均,而是一个移动的标靶。
与目前的发现,尼科尔et al。8称,“接种流感疫苗没有显著减少住院的几率在夏天”,但并未提供任何数据证实这个陈述或描述是否有季节全因死亡率的差异。在荷兰的一项研究中7流感季节,比较和淡季,但选择性偏差被解雇的潜在影响的基础上,缺乏意义的影响疫苗接种在淡季。
generalisability,观察性研究的结果可能会受到个人的选择从普通人群中研究人口。尽管惯例研究数据库(英国伦敦)已被证明,以反映普通人群发病率和死亡率,研究人口Mangtani的报告et al。5显示低20%住院治疗由于呼吸道疾病的发生率比一般人群。在Voordouw的研究et al。7人口,几乎50%的符合条件的研究被排除在分析,数据可用性的基础上,进而由频率决定访问他们的全科医生。相比之下,本研究的优势之一是人口中的所有个体的包容和分析有针对性的疫苗接种运动。目前的研究人群的定义也可能的一个原因在本研究疫苗接种覆盖率低于在荷兰和美国研究7,8,尽管它是类似于英国的研究5。
比较的流感疫苗在流感季节的影响,淡季后,同一时间段(December-April和五月到八月)每年被使用,而不是确切的流感时期。这个选择有两个主要原因。确切的流感时期基于实验室确诊流感病例,和流感可能循环一段时间前后这段时期。也想要抓住的人,在赛季末,发明了一种复杂流感导致死亡后的流感。为了调整这个有些广泛的流感期间,每月风险比率的差异也被计算。尽管这一标准,一个轻微的风险低估的疫苗有效性不能正式排除在外。然而,尽管流感季节仅限于流感活动和peri-influenza旺季时期被用作Mangtani的比较研究et al。5当他们,结果相似,相反,而夏季的流感季节。
在一项回顾性队列研究中,杰克逊et al。6最近表明,相对死亡率接种与未接种疫苗的人之间最大的差异在流感季节期间(疫苗接种期间),然后在流感期间减少赛季后最低;得出的结论是,这表示优惠收据的疫苗相对健康的老年人。为了评估是否在当前数据,类似的趋势是明显的死亡风险率随着时间的推移计算在接种疫苗与未接种疫苗的人在两个pre-influenza季节的这样的数据,1999年和2000年(表4所示⇓)。两年来风险比率是0.32在pre-influenza季节开始时(特别是低接种时期),相比0.60在流感季节,0.75后1999/2000的流感季节,和0.63期间和之后的流感季节2000/2001。目前作者并不认为这种pre-influenza季节效应显著的妥协与淡季比较的研究。主要原因是接种组内的死亡率已经稳定在12月,然后整个随访期基本上维持不变(数据没有显示)。因此,目前的分析表明,主要有两种不同的选择过程。首先,较高的人死亡的可能性在几周内显示接受疫苗接种的可能性较低。第二个机制是一个更一般的死亡概率和概率之间的联系的疫苗接种,在观察到的差异体现在死亡的流感季节后,不能解释使用可用的个人特征。
研究的局限性
本研究的一个限制是,一些受试者在未接种疫苗组可能是接种疫苗活动外,这可能降低了疫苗的有效性。认为这不是特别有可能的是,由于活动由2个月期间接种流感疫苗通常是进行广泛宣传,因为所有的老人收到一封私人信件邀请他们接种疫苗低于正常价格的一半。
另一个限制是,现行标准分配存在与否的潜在疾病可能被视为over-stringent定义诊断之前,需要住院治疗。的原因不包括门诊访问同样的诊断通常是这种记录不是在瑞典。还有其他几个变量可能重要的流感疾病的结果,即。吸烟、酗酒和支付能力的疫苗,它还没有可能的调整。因为调整所有变量纳入模型(表2所示⇑和3⇑)只降低了估计的有效性∼5%,不太可能增加门诊诊断或其他变量产生了重大的影响。此外,考虑到淡季死亡率降低,很可能,这种可能的偏见也会调整的。最后,它是很难估计的可能造成的影响同时接种23-valent荚膜肺炎球菌多糖疫苗。肺炎球菌疫苗已经很少对老年人在斯德哥尔摩开始之前的研究中,但缺乏具体是如何记录的许多研究小组先前接种。在第一次研究(1998)77%(75317 98199)的接种流感疫苗的人也得到了肺炎球菌疫苗接种。在随后的2年,81(81482 100980)和88%(93703 106490),分别研究人群的接种疫苗(在当前或之前的研究/年)。人接受单独接种肺炎球菌疫苗没有评估,由826人在第一项研究中,291和211人在接下来的2年。如果老年人肺炎球菌疫苗接种有影响死亡率,目前发现可能高估了流感疫苗的有效性。然而,与侵入性肺炎球菌病的风险降低老人,任何接种肺炎球菌疫苗对死亡率的影响尚未建立18,19。此外,接种疫苗的使用个人自己的控件将限制混杂的肺炎球菌疫苗接种的风险,这是有效的好几年20.。按照这个,最近的荟萃分析没有发现的肺炎球菌疫苗接种显著提高流感疫苗的有效性3。
结论
总之,当向一般人群,接种流感疫苗是有效预防老年人因各种原因而死亡。虽然这有效性(0 - 19%)比此前认为的要低得多,接种流感疫苗仍然是一个非常重要的预防性干预,因为只有150 - 300老年人需要接种疫苗,以防止一个死在流行季节。
附录2:统计分析
泊松回归(身份链接)应用为了估计添加剂Δ死亡率接种与未接种疫苗的人流感淡季期间,用于估计例数十分。没有显著的实例缺乏适合均匀Δ观察几个月。的方差估计救了死亡人数和例数十分假设下计算每个月观察到的死亡在接种疫苗和未接种疫苗的人遵循泊松分布,并占Δ的估计误差。
脚注
社论评论见407页。
- 收到了2006年10月18日。
- 接受5月4日,2007年。
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