文摘
药代动力学和药效学的影响吸入激素(ICS)塑造了这些药物的疗效和安全性的治疗哮喘。
重要的药代动力学和药效学特征可以增强ICS的功效包括小粒径、高glucocorticoid-receptor-binding亲和力,肺停留时间长,脂质结合。这些特征可以增加或延长ICS的抗炎作用。重要的药代动力学特征,可以增强的安全电路包括现场激活肺,低接触口咽,微不足道的口服生物利用度,高蛋白质链接和快速系统性间隙。
口咽暴露的程度与当地相关的副作用,如口咽念珠菌病、言语障碍和咳嗽。药代动力学特性影响的系统性暴露程度相关的药效学影响ICS-induced -肾上腺轴的抑制和皮质醇抑制,表明潜在的长期系统性副作用,如降低增长速度和骨密度,骨折,皮肤擦伤和变薄。
因此,显著差异的药动学和药效学特征目前吸入糖皮质激素使用时需要仔细考虑在临床实践中,因为它们可能导致不同的功效和地方和系统安全配置文件。
吸入激素(ICS)持续哮喘的治疗选择。哮喘是一种炎症性疾病,ICS是最有效的抗炎药物可用。临床研究表明,ICS显著降低气道炎症和高反应性,改善肺功能,减少症状严重程度,有效防止或减少发生急性哮喘发作1。目前对哮喘管理国家和国际指南推荐低剂量ICS作为一线治疗轻度持续性哮喘患者和中等剂量ICS或与长效β联合治疗2受体激动剂作为首选治疗中度哮喘2。高剂量的ICS联合治疗推荐只严重持续性哮喘患者控制不足的中等剂量的ICS联合治疗。
糖皮质激素治疗哮喘中是有效的,因为他们的能力影响多个通路参与炎症过程3,4。糖皮质激素结合细胞核内的转录监管机构控制各种炎性基因产物,因此,有效地控制哮喘通过减少炎症引起的这些多种介质。具体来说,糖皮质激素的作用机制被认为开始扩散穿过细胞膜,随后与糖皮质激素受体结合居住在靶细胞的细胞质中5。这个绑定的结果在一个激活glucocorticoid-receptor-corticosteroid复杂,随后把整个核膜和绑定到特定的DNA序列6。因此,基因转录和蛋白质合成是改变。糖皮质激素减少气道炎症和高反应性通过改变介质的生产与呼吸道的炎症细胞,如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞和树突细胞7。减少与临床有关气道高反应在哮喘症状明显改善8。
的首选用药途径吸入皮质类固醇治疗哮喘,将药物直接到肺,它局部和全身副作用降到最低口服或注射用。不幸的是,ICS会导致本地和系统性副作用(表1⇓)9。当地的副作用的发生率通常与集成电路有关,如口咽念珠菌病、言语障碍,反射咳嗽、支气管痉挛和咽炎,可变量9,10。这些副作用的发生是依赖的类型和剂量ICS使用和交付的模式(如。metered-dose吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI))。例如,言语障碍的特点是声音嘶哑或改变已经在1 - 58%的患者报告,取决于多种因素,如ICS和类型的吸入器使用,ICS剂量,和声乐的压力11,12。尽管当地相关副作用ICS不会导致重大的发病率,减少合规规则,从而控制哮喘和减少病人的生活质量13,14。
系统性副作用与ICS可以更严重。潜在的系统性副作用包括骨质疏松症,儿童生长速度下降,皮肤变薄,白内障和青光眼,所有这些陪ICS -肾上腺轴(HPA)功能的抑制9,10。儿童成长而言,非线性相关性降低增长速度和系统性的皮质类固醇水平已被确认15。ICS也可以抑制HPA轴的端点的临床相关性在肾上腺机能不全的情况下。外源性糖皮质激素可以发挥抑制HPA轴,药效学(PD)效应,通过下调促肾上腺皮质激素生产同样的反馈抑制循环控制内源性糖皮质激素的生产,从而导致肾上腺抑制和降低皮质醇水平16。抑制hpa轴的程度依赖于剂量,皮质类固醇的治疗时间和时间管理17。血清皮质醇曲线下面积(24小时)和低收入和高剂量tetracosactide刺激测试标准化验基底皮质醇分泌和hpa轴响应性,分别16,18,19。
ICS的安全性和有效性概要文件被认为是影响药代动力学(PK)属性和PD相关药物的影响20.,21。ICS的功效是由那些PK特点至关重要的抗炎活性ICS的有效控制哮喘,而ICS的安全改进的PK特征减少本地和系统性接触活性药物。检讨目前的目标是要确定并讨论特定的PK和PD因素影响集成电路的有效性和安全性配置文件,证明这些PK和PD的临床相关性因素疗效和本地和系统性副作用,并比较PK数据与现有ICS。
药代动力学和药效学因素的吸入型皮质类固醇激素
为了更好地理解PK的影响和PD参数对ICS的安全,它有助于简要回顾ICS的命运,代表示意图,如图1所示⇓21。吸入,很大一部分的剂量是沉积在口腔和咽,当地它有可能产生副作用。这部分的剂量,如果不是冲洗口腔,可能吞噬,随后从胃肠道吸收22。从胃肠道吸收药物,逃脱了初步的代谢失活的肝脏进入体循环不变,可能导致肺外的副作用21。交付的部分ICS剂量肺部产生预期的药理效应;然而,大部分的剂量,达到航空公司随后可以通过肺血管吸收环流,它有可能产生系统性副作用22。
各种PK和PD参数,包括生物利用度、受体结合和半衰期,导致ICS的安全性和有效性配置文件21,23。因此,必须考虑安全性和有效性因素之间微妙的平衡发展的糖皮质激素治疗哮喘。例如,高比例的ICS剂量存入肺(肺生物利用度)可能会显示增强的效果,但是它也表现出更大的潜力系统性副作用,因为大部分药物在肺部沉积达到循环(系统生物利用度)。更高的受体结合亲和力和更长的半衰期也将积极提高功效和增加潜在的系统性副作用23。等参数现场激活、间隙和此种对ICS的安全性作出了重大贡献,而脂质结合,尽管重要的功效,意义不大安全。PD和PK参数和比较目前ICS的数据及其临床相关性安全如下所述。
受体结合的亲和力
ICS的药理作用是通过糖皮质激素受体介导,广泛表达于大多数细胞类型在整个身体。受体结合亲和力是唯一PD参数变化之间的不同的糖皮质激素。受体结合亲和力影响ICS的临床安全性,因为肺中的积极作用和药物的副作用(本地和系统性)是介导通过这些相同的受体广泛表达。ICS的受体结合亲和力的大小指定相对受体亲和力受体的亲和力(基本)引用100年地塞米松21。目前使用ICS的基本表2所示⇓21,24,25。类固醇最高的基本(1200 - 2200)包括mometasone糠酸盐(MF);丙酸(FP);17-beclometasone monopropionate (BMP)的活性代谢物beclometasone dipropionate (BDP);和desisobutyryl-ciclesonide (des-CIC), ciclesonide的活性代谢物。然而,如前所述,高亲和力受体结合本身并不必然意味着增加治疗比率或提高临床疗效,因为类固醇诱导性受体激活启动基因转录增加,减少基因transactivation或transrepression在所有组织,提高肺癌和抗炎活动可能放大系统性副作用26。
制定和粒度
颗粒大小是一个重要的决定因素的ICS的比例存入降低航空公司相对于口咽腔。最小的航空公司有一个内部的周长μm≤227。< 5的粒子μm更容易沉积在支气管和细支气管相比,粒子> 5μm,通常存入嘴和喉咙28。大颗粒(> 5μm),这是更容易沉积在口咽腔,可以引起局部副作用,如口腔念珠菌病,声音沙哑10,29日- - - - - -31日。因此,颗粒大小影响了ICS的疗效和安全性配置文件。
粒度分布之间存在着很大的差别目前ICS配方(图2所示⇓)32- - - - - -36。女性在这种比较中,《外交政策》由DPI最大的质量平均空气动力学直径(MMAD;> 6μm),紧随其后的是布地奈德(芽)DPI(> 2.5μm)。Ciclesonide和BDP由hydrofluoroalkane MDI (HFA),随着解决方案气雾剂配方,最小的粒子(< 2μm MMAD)。的粒子大小mometasone配方用于HFA-MDI尚不清楚。
ICS的配方解决方案和悬挂HFA推进剂已经逐渐取代含氯氟烃(CFC)配方,因为臭氧层的氟利昂的效果。HFA解决方案气溶胶制剂(如。和平民主党,flunisolide ciclesonide)作为超细气溶胶存在更有效地渗透到周边肺部,而HFA悬挂配方(如。FP和MF)保留相同的粒度和肺部沉积氟配方37。的比较研究BDP-HFA BDP-CFC, 55 - 60%的BDP-HFA剂量(ex-actuator)沉积在肺部,29 - 30%存入口咽38。相比之下,沉积BDP-CFC剂量的4 - 7%的肺和口咽的90 - 94%。在另一项研究中,肺沉积FP-CFC 12 - 13%,与72 - 78%存入口咽34。MF-HFA,肺部沉积为7.4 -24.5%,口咽沉积的79.1%已经被报道39。此外,有研究表明肺沉积的15 - 18% BUD-MDI与BUD-DPI 15 - 28%40,41。
的ciclesonide HFA-MDI送小颗粒(1.1 - -2.1μm MMAD)和实现交付> 50%的吸入ex-actuator ciclesonide剂量肺部(外围气道的34%,36%在中间在中央气道气道和30%)在健康受试者42。类似的结果在哮喘病人43。这最小化的口咽沉积ciclesonide∼39%,这与其他ICS为多42,43。在在18名健康受试者进行的一项研究中,ciclesonide的口咽沉积(800μg ex-valve)和des-CIC被证明是不到一半的芽(800μg)。此外,在口咽des-CIC 25倍的浓度低于萌芽状态44。在类似的研究中比较ciclesonide(800μg ex-valve)和FP(1000μg)患者的哮喘,ciclesonide的口咽沉积和des-CIC一起大约是《外交政策》的一半,和沉积des-CIC FP的仅为8%45。这下口咽沉积和最小的激活des-CIC导致减少了当地的副作用的发生(如。口腔念珠菌病)46(52%)仍维持在较高水平时,肺部沉积42,43。
生物利用度
尽管ICS旨在提供局部治疗肺部,吞下剂量的比例是用于系统性从胃肠道吸收(口服生物利用度),是吸收的比例交付给随后肺(肺生物利用度)。因此,ICS的血药浓度的函数其肺和口服吸收分数的总和21。自ICS剂量的比例,口服吸收可能提供有限的治疗中受益,但可能会增加潜在的系统性副作用,它便于ICS的口服生物利用度相对较低。目前可用的ICS的口服生物利用度差别很大,从< 1% ciclesonide, MF和FP, BMP为26%(表3⇓)21,35,46- - - - - -53。
ICS的生物利用度有明显的对药物的临床安全性的影响。肺生物利用度高,虽然功效所需,也增加了系统性吸收和潜在的不必要的副作用。口服生物利用度高安全的ICS是有害的,因为系统性吸收和不必要的副作用的可能性增加。
肺停留时间
亲油性和脂质结合是两个截然不同的PK参数会影响吸收率的ICS在肺膜和影响肺的保留时间。缓慢吸收的肺或肺保留机制增强药物的抗炎作用没有相应增加不必要的系统性副作用26。ICS表示为肺停留时间的平均吸收时间,代表一个分子所需的平均时间的药物被吸收进入体循环。例如,报告的平均吸收时间的芽和FP是1.8和4.9 h,分别57。亲油性的贡献和脂质结合肺停留时间及其影响的安全性ICS下面将简要讨论。
亲油性
ICS的亲油性,促进药物的通道通过细胞膜的磷脂双分子层,积极与相关的肺的保留时间和体积分布的药物58。女性的亲油性及其活性代谢物变化很大:ciclesonide(相对亲油性4)> FP (3.2) > MF (2.0) > des-CIC(2.5) >芽(1)59。亲脂性的侧链添加到d形环的ICS减缓药物的溶解在水支气管液和援助的糖皮质激素受体的药物穿过细胞膜的内部细胞。然而,亲油性也可以改变ICS的分布系统吸收后,可允许在其他身体组织和药物积累可能会增加潜在的系统性副作用。
脂质结合
脂质结合,或脂肪酸酯化,发生在一个可逆化学键形成ICS和肺细胞的脂肪酸。为脂质结合,ICS必须有一个steric-hindrance-free羟基碳21日出席了位置60。尽管芽17-BMP des-CIC flunisolide和去炎松醋酸酯(TAA)有一个羟基碳21位置,脂质结合据报道只有萌芽状态61年,TAA62年和des-CIC54。Des-CIC形式高度亲脂的脂肪酸轭合物(des-CIC-oleate)检测大鼠肺了∼27 h后ciclesonide管理局54。此外,des-CIC-oleate是亲脂性的5倍比BUD-oleate鼠肺组织56。beclometasone,报告显示没有形成,或者只是微量,脂质共轭56,63年。FP脂肪酸轭合物不形式63年。MF糠酸盐基在碳17位置,增强其亲油性,但这一部分的影响脂质结合的MF尚未报道64年。
酯化后,药物−脂质复合物与细胞膜和保留。可逆地结合药物可与糖皮质激素受体结合65年。因此,脂质结合,实际上,ICS的缓释储层提供了一个在目标组织和肺停留时间延长。这种长时间的停留时间可能带来的能力每天换一次剂量,减少潜在的系统性副作用最小化免费药物的浓度的循环。
此种
此种ICS的可以发生在细胞内和细胞外液和循环。这通常此种,白蛋白,是快速、可逆的。此种程度的范围目前ICS中71 - 99%(表3所示⇑)21,35,46- - - - - -53,66年。此种程度的迅速代谢糖皮质激素控制的系统性浓度和限制了他们全身副作用,因为只有自由药物药物活性。因此,高的此种ICS有效地减少潜在的系统性副作用。ciclesonide和des-CIC都高度蛋白结合的体循环(99%),从而减少系统性接触des-CIC和导致皮质醇抑制最小46。此外,在最近的一项研究(PK的14C] ciclesonide口服给药和静脉注射的政府后,ciclesonide没有检测到任何口服后,血清样本和des-CIC系统生物利用度< 1%49。
从身体吸入皮质类固醇代谢和排泄
皮质类固醇的代谢和排泄是至关重要的因素的系统性副作用。一般来说,更快的新陈代谢会导致低浓度和降低系统性副作用的机会。半衰期是更难以解释;ICS的长半衰期,以低浓度存在可能会有更好的安全性比ICS的短半衰期出席高浓度。当前可用的消除半衰期ICS范围1.6 - -14.4 h(表3所示⇑)21,35,46- - - - - -53。
女性正在迅速通过多个器官,主要是肝、后系统吸收。肝脏的最大清除率∼90 L·h1肝血流的速度21。目前大多数ICS显示类似的系统性药物清除率:TAA 37 L·h1;flunisolide 58 L·h1;《外交政策》69 L·h1;MF 53.5 L·h1:芽84 L·h121。明显间隙des-CIC 396 L·h1(假设的完整转换ciclesonide其活性形式)46结关,似乎涉及到额外的机制由其他器官除了肝脏。
现代和新兴吸入型皮质类固醇激素
PK和PD因素综述了此证明安全性和有效性之间的微妙的平衡考虑必须实现发展的新糖皮质激素治疗哮喘。理想ICS将PK参数,减少潜在的副作用而最大化潜在疗效(表4所示⇓)。
目前ICS是好的控制器治疗哮喘。他们拥有一些理想的PK和PD特性。然而,很少ICS拥有所有这些理想的特点。虽然FP演示高亲和力受体结合,仔细监控孩子有必要防止肾上腺抑制,尤其是大剂量FP治疗是必要的67年,68年。此外,FP是高度亲脂性的59,但与ciclesonide和芽,不形成脂肪酸轭合物63年。因此,与芽和ciclesonide,可以每日服用一次,FP必须每天服用两次。
显示了曼氏金融受体结合亲和力高,此种高(98%)25和展览大量分布,高亲油性,口服生物利用度和初步的新陈代谢与FP相似20.,64年。尽管最初的PK的研究表明MF的生物利用度< 1%64年,它的系统性活动可能更高,但由于存在一些潜在的活性代谢物,通常没有检测到20.,69年- - - - - -71年。因此,PK的临床意义和PD MF的特征仍不清楚。尽管,MF已被证明是有效的治疗持续性哮喘72年- - - - - -74年,尽管HPAaxis抑制与MF的治疗仍然是一个安全问题70年,71年。
尽管芽的基本低于MF, FP和des-CIC21,24,25临床研究表明芽有良好的安全性和有效治疗哮喘75年- - - - - -77年。此外,芽形成脂肪酸轭合物,从而允许剂量为每日一次61年,63年。然而,由于形成的脂质轭合物比由des-CIC芽不太亲脂性的56的整体保留脂质共轭的芽可能低于des-CIC。
小说ICS ciclesonide glucocorticoid-receptor-binding显示高,脂质结合,高亲油性、口服生物利用度低、高系统性间隙,plasma-protein-binding高。每天换一次剂量的疗效与ciclesonide儿童的临床试验表明,青少年和成年人哮喘与安慰剂相比,萌芽,《外交政策》78年- - - - - -81年。此外,一些临床试验已证明口咽念珠菌病的发病率低,没有明显的不利影响内源性皮质醇分泌的短期和长期治疗后哮喘与ciclesonide剂量范围80 - 1280μg (ex-actuator)82年- - - - - -88年。
总之,吸入型皮质类固醇激素的药代动力学和药效学特征综述本演示安全性和有效性之间的一种微妙的平衡中显著差异存在的注意事项和当前可用的药动学和药效学特点吸入型皮质类固醇激素。这些差异在临床实践中使用时需要仔细考虑。
- 收到了2005年6月27日。
- 接受2006年6月21日。
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